P-piller vs p-plåsterstudie (PvP)

Tjugofyra icke-gravida kvinnor i åldern 18-35 år, som inte hade använt hormonellt preventivmedel under minst 2 månader före studien eller som var minst 3 månader efter förlossningen och inte ammade, inkluderades i denna studie mellan oktober 2003 och februari 2005. Studieprotokollet godkändes av University of Vermont Institutional Review Board och alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke. Uteslutningskriterier för deltagande var personlig eller familjehistoria med venös tromboembolism eller koagulationsstörningar, graviditet, okontrollerad hypertoni, hjärt-kärlsjukdom, komplicerad migränhuvudvärk, bröstcancer, diabetes, onormal livmoderblödning, leversjukdom eller önskan om graviditet på mindre än 6 månader.

Denna studie var en randomiserad utredarblind, cross-over klinisk prövning. Det dagliga orala preventivmedlet innehöll 35 mikrogram etinylestradiol och 250 mikrogram norgestimat (Ortho Cylen®). Det veckovisa transdermala hormonella preventivmedlet innehöll 0,75 milligram etinylestradiol och 6,0 milligram norelgestromin (Ortho Evra®). Norelgestromin är den aktiva progestinmetaboliten av oralt administrerat norgestimat. För den orala formen var den genomsnittliga steady state-plasmakoncentrationen (Css) av etinylöstradiol 49,3 pikogram/milliliter och för norelgestromin 0,73 nanogram/milliliter och för den transdermala formen var dessa koncentrationer 80,0 pikogram/milliliter och 0,888 nanogram/milliliter vid slutet. av den andra användningsmånaden.17 Den genomsnittliga veckoexponeringen, beräknad som area under kurvan (AUC0-168pg.h/mL) för etinylestradiol var 55 % högre med transdermalt än med det orala preventivmedlet. De maximala nivåerna av etinylöstradiol och norelgestromin (Cmax) var 133 pg/ml och 2,16 ng/ml för oral form och 97,4 pg/ml och 1,12 ng/ml för transdermal form.17 Appliceringsplatsen för plåstret ändrar inte Css eller Cmax.18 Mediciner tillhandahölls patienterna av en forskningssköterska och de ifyllda paketen returnerades för att uppfylla dokumenten. Preventivmedlen och finansieringen för studien tillhandahölls av forskningsanslag från University of Vermont Department of Obstetrics and Gynecology.

Före inskrivningen genomgick deltagarna en fysisk undersökning inklusive gynekologisk undersökning. Kvinnor som fick hormonella preventivmedel vid rekryteringen fick barriärpreventivmedel i två månader innan studien påbörjades. Deltagarna tilldelades ett slumpmässigt identifieringsnummer som angav i vilken sekvens transdermala eller orala preventivmedel skulle ges. Det dagliga orala preventivmedlet eller det transdermala preventivmedlet varje vecka gavs med den typiska dosen av tre veckors aktiv behandling följt av en vecka utan hormonanvändning. Efter de första två månaderna av hormonellt preventivmedel återgick var och en av deltagarna till barriärpreventivmedel under en två månaders tvättperiod och fick sedan två månader av det alternativa hormonella preventivmedlet. Utredarna var blinda för den ordning av preventivmedel som tilldelats varje deltagare.

Det gjordes fyra flebotomier för varje ämne. Blod togs på menstruationscykel dag 18 till 21 före studien, inom 4 dagar efter antingen det sista pillret eller avlägsnande av det sista plåstret, och på cykeldag 18 till 21 under den andra månaden av tvättperioden. Blod samlades in med hjälp av standardiserade metoder med minimal stasis i vacutainerrör, placerades omedelbart på is och centrifugerades vid 4oC. Plasma och serum förvarades vid -70oC tills studien avslutades.

Laboratorieanalyser utfördes i batch med varje deltagares serieprover analyserade i samma körning. D-dimer, von Willebrand-faktor och antitrombin mättes med immuno-turbidometriska analyser på STA-R-analysatorn (Liatest D-Di, Liatest vWF, Liatest ATIII, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) med variationskoefficienter (CV) på 3,0 %, 3,85 % och 4,0–8,0 % respektive. Faktor VIII bestämdes genom att mäta koagulationstiden för provet i plasma med faktor VIII-brist (STA-deficient VIII; Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) med ett CV på 3,5 %. Fritt och totalt protein S mättes genom immunanalys (Asserachrom Free och Total Protein S, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) med CV på 14,0 % respektive 4,0 %. Fibrinogen och C-reaktivt protein mättes med immunonephelometri med BNII-instrumentet (N Antiserum to Human Fibrinogen, N High Sensitivity CRP, Dade-Behring, Deerfield, IL) med CV på 2,3-4% respektive 2,6%.

Det normaliserade aktiverade protein C-känslighetsförhållandet (nAPCsr) mättes med användning av två trombingenereringsanalyser. I den första analysen utlöstes koagulering i defibrinerad plasma med vävnadsfaktor i närvaro och frånvaro av aktiverat protein C och mängden trombin som fångats i komplex med a2-makroglobulin under 30 minuter togs som ett mått för trombingenerering och användes för att beräkna nAPCsr (nAPCsr a2M-IIa).14 I den andra analysen bestämdes nAPCsr (nAPCsr CAT) genom att mäta trombingenerering i närvaro och frånvaro av aktiverat protein C i full plasma i realtid med ett fluorogent trombinsubstrat med användning av kalibrerad automatiserad trombinografi (CAT).19 CV för nAPCsr α2M-IIa och nAPCsr CAT var 3,5 % respektive 7 %.

Upprepade mätningar av variansanalyser motsvarande en cross-over-design innefattande både baslinje- och tvättperioder användes för att bestämma betydelsen associerad med skillnader mellan de hormonella preventivmedelsbehandlingarna för var och en av de testade biomarkörerna. Förplanerade kontraster användes för att testa för skillnader mellan förbehandlingsperioderna motsvarande orala och transdermala aktiva behandlingar. Kontraster användes också för att testa förändringar från förbehandling till aktiv behandling inom varje behandling och för att avgöra om dessa förändringar var parallella mellan de två aktiva behandlingarna. Biomarkörer som hade icke-normala fördelningar baserat på kvarvarande plotter logtransformerades före analys. Baserat på analyserna av variansresultaten fanns det inga bevis för några signifikanta ordningseffekter för någon av biomarkörerna. Analyser utfördes med användning av SAS version 8.2 (SAS Institute, Cary, NC). Statistisk signifikans bestämdes baserat på a=0,05