Estudio de píldoras anticonceptivas versus parches anticonceptivos (PvP)

Veinticuatro mujeres no embarazadas de 18 a 35 años de edad, que no habían tomado anticonceptivos hormonales durante al menos 2 meses antes del estudio o que habían estado al menos 3 meses después del parto y no estaban amamantando, se inscribieron en este estudio entre octubre de 2003 y febrero de 2005. El protocolo del estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Vermont y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Los criterios de exclusión para participar fueron antecedentes personales o familiares de tromboembolismo venoso o trastornos de la coagulación, embarazo, hipertensión no controlada, enfermedad cardiovascular, migraña complicada, cáncer de mama, diabetes, sangrado uterino anormal, enfermedad hepática o deseo de embarazo en menos de 6 meses.

Este estudio fue un ensayo clínico aleatorizado, cruzado, ciego para el investigador. El anticonceptivo oral diario contenía 35 microgramos de etinilestradiol y 250 microgramos de norgestimato (Ortho Cylen®). El anticonceptivo hormonal transdérmico semanal contenía 0,75 miligramos de etinilestradiol y 6,0 miligramos de norelgestromina (Ortho Evra®). La norelgestromina es el metabolito progestágeno activo del norgestimato administrado por vía oral. Para la forma oral, la concentración plasmática promedio en estado estacionario (Css) de etinilestradiol fue de 49,3 picogramos/mililitro y de norelgestromina de 0,73 nanogramos/mililitro y para la forma transdérmica estas concentraciones fueron de 80,0 picogramos/mililitro y 0,888 nanogramos/mililitro, respectivamente al final. del segundo mes de uso.17 La exposición semanal promedio, calculada como área bajo la curva (AUC0-168pg.h/mL) para el etinilestradiol fue un 55% mayor con el anticonceptivo transdérmico que con el anticonceptivo oral. Los niveles máximos de etinilestradiol y norelgestromina (Cmax) fueron de 133 pg/ml y 2,16 ng/ml para la forma oral y de 97,4 pg/ml y 1,12 ng/ml para la forma transdérmica17. La ubicación de la aplicación del parche no altera el Css ni el Cmax.18 Una enfermera de investigación suministró los medicamentos a los pacientes y los paquetes completos se devolvieron para documentar el cumplimiento. Los anticonceptivos y la financiación del estudio fueron proporcionados por becas de investigación del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Vermont.

Antes de la inscripción, los participantes se sometieron a un examen físico que incluía un examen ginecológico. Las mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales en el momento del reclutamiento recibieron anticonceptivos de barrera durante dos meses antes de comenzar el estudio. A los participantes se les asignó un número de identificación aleatorio que indicaba la secuencia en la que se administrarían los anticonceptivos transdérmicos u orales. El anticonceptivo oral diario o el anticonceptivo transdérmico semanal se administraron con la dosis típica de tres semanas de tratamiento activo seguidas de una semana sin uso de hormonas. Después de los primeros dos meses de anticonceptivos hormonales, cada participante volvió a los anticonceptivos de barrera durante un período de lavado de dos meses y luego recibió dos meses del anticonceptivo hormonal alternativo. Los investigadores desconocían el orden de anticonceptivos asignado a cada participante.

Se realizaron cuatro flebotomías para cada sujeto. Se extrajo sangre en los días 18 a 21 del ciclo menstrual antes del estudio, dentro de los 4 días posteriores a la última píldora o al retiro del último parche, y en los días 18 a 21 del ciclo en el segundo mes del período de lavado. La sangre se recogió utilizando métodos estandarizados con estasis mínima en tubos vacutainer, se colocó inmediatamente en hielo y se centrifugó a 4oC. El plasma y el suero se almacenaron a -70oC hasta la finalización del estudio.

Los ensayos de laboratorio se realizaron por lotes con las muestras en serie de cada participante analizadas en la misma serie. El dímero D, el factor de von Willebrand y la antitrombina se midieron mediante ensayos inmunoturbidométricos en el analizador STA-R (Liatest D-Di, Liatest vWF, Liatest ATIII, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) con coeficientes de variación (CV) de 3,0 %, 3,85% y 4,0-8,0% respectivamente. El factor VIII se determinó midiendo el tiempo de coagulación de la muestra en plasma deficiente en factor VIII (STA-Deficient VIII; Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) con un CV del 3,5 %. La proteína S libre y total se midió mediante inmunoensayo (Asserachrom Free and Total Protein S, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) con CV de 14,0% y 4,0% respectivamente. El fibrinógeno y la proteína C reactiva se midieron mediante inmunonefelometría utilizando el instrumento BNII (N Antiserum to Human Fibrinogen, N High Sensitivity CRP, Dade-Behring, Deerfield, IL) con CV de 2,3-4 % y 2,6 % respectivamente.

La relación de sensibilidad de la proteína C activada normalizada (nAPCsr) se midió usando dos ensayos de generación de trombina. En el primer ensayo, se desencadenó la coagulación en plasma desfibrinado con factor tisular en presencia y ausencia de proteína C activada y la cantidad de trombina capturada en complejo con macroglobulina α2 durante 30 minutos se tomó como medida para la generación de trombina y se usó para calcular el nAPCsr (nAPCsr α2M-IIa).14 En el segundo ensayo, la nAPCsr (nAPCsr CAT) se determinó midiendo la generación de trombina en presencia y ausencia de proteína C activada en plasma completo en tiempo real con un sustrato de trombina fluorogénica usando trombinografía automatizada calibrada (CAT).19 Los CV de nAPCsr α2M-IIa y nAPCsr CAT fueron 3,5% y 7%, respectivamente.

Se utilizaron análisis de varianza de medidas repetidas correspondientes a un diseño cruzado que incorporaba períodos de referencia y de lavado para determinar la importancia asociada con las diferencias entre los tratamientos anticonceptivos hormonales para cada uno de los biomarcadores probados. Se usaron contrastes planificados previamente para probar las diferencias entre los períodos de pretratamiento correspondientes a los tratamientos activos orales y transdérmicos. También se usaron contrastes para evaluar los cambios desde el pretratamiento hasta el tratamiento activo dentro de cada tratamiento y para determinar si estos cambios eran paralelos entre los dos tratamientos activos. Los biomarcadores que tenían distribuciones no normales basadas en gráficos residuales se transformaron logarítmicamente antes del análisis. Según los resultados del análisis de varianza, no hubo evidencia de efectos de orden significativos para ninguno de los biomarcadores. Los análisis se realizaron utilizando SAS Versión 8.2 (SAS Institute, Cary, NC). La significancia estadística se determinó en base a a=.05