P-piller vs prevensjonsplasterstudie (PvP)

24 ikke-gravide kvinner i alderen 18-35 år, som ikke hadde brukt hormonell prevensjon i minst 2 måneder før studien eller som var minst 3 måneder etter fødselen og ikke ammende, ble inkludert i denne studien mellom oktober 2003 og februar 2005. Studieprotokollen ble godkjent av University of Vermont Institutional Review Board, og alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke. Eksklusjonskriterier for deltakelse var personlig eller familiehistorie med venøs tromboembolisme eller koagulasjonsforstyrrelser, graviditet, ukontrollert hypertensjon, hjerte- og karsykdommer, komplisert migrene, brystkreft, diabetes, unormal livmorblødning, leversykdom eller ønske om graviditet på mindre enn 6 måneder.

Denne studien var en randomisert etterforsker-blind, cross-over klinisk studie. Den daglige p-pillen inneholdt 35 mikrogram etinyløstradiol og 250 mikrogram norgestimat (Ortho Cylen®). Det ukentlige transdermale hormonelle prevensjonsmidlet inneholdt 0,75 milligram etinyløstradiol og 6,0 milligram norelgestromin (Ortho Evra®). Norelgestromin er den aktive progestinmetabolitten til oralt administrert norgestimat. For den orale formen var gjennomsnittlig steady state plasmakonsentrasjon (Css) av etinyløstradiol 49,3 pikogram/milliliter og norelgestromin 0,73 nanogram/milliliter, og for den transdermale formen var disse konsentrasjonene 80,0 picogram/milliliter og 0,888 nanogram/milliliter ved slutten. av den andre bruksmåneden.17 Gjennomsnittlig ukentlig eksponering, beregnet som areal under kurven (AUC0-168pg.h/mL) for etinyløstradiol var 55 % høyere med transdermal enn med oral prevensjon. De maksimale nivåene av etinyløstradiol og norelgestromin (Cmax) var 133 pg/ml og 2,16 ng/ml for oral form og 97,4 pg/ml og 1,12 ng/ml for transdermal form.17 Plasseringen av lappen endrer ikke Css eller Cmax.18 Medisiner ble levert til pasientene av en forskningssykepleier, og de ferdige pakkene ble returnert for å dokumentere samsvar. Prevensjonsmidlene og finansieringen av studien ble levert av forskningsstipend fra University of Vermont Department of Obstetrics and Gynecology.

Før påmelding gjennomgikk deltakerne en fysisk undersøkelse inkludert gynekologisk undersøkelse. Kvinner på hormonelle prevensjonsmidler ved rekruttering ble gitt barriereprevensjon i to måneder før studiestart. Deltakerne ble tildelt et tilfeldig identifikasjonsnummer som indikerte rekkefølgen som transdermale eller orale prevensjonsmidler ville bli gitt. Det daglige orale prevensjonsmidlet eller den ukentlige transdermale prevensjonsmidlet ble gitt med den typiske doseringen av tre ukers aktiv behandling etterfulgt av en uke uten hormonbruk. Etter de første to månedene med hormonell prevensjon, gikk hver av deltakerne tilbake til barriereprevensjon i en to måneders utvaskingsperiode, og fikk deretter to måneder med den alternative hormonelle prevensjonsmidlet. Etterforskerne var blinde for rekkefølgen av prevensjonsmiddel tildelt for hver deltaker.

Det ble utført fire flebotomier for hvert emne. Blod ble tappet på menstruasjonssyklus dag 18 til 21 før studien, innen 4 dager etter enten siste pille eller fjerning av siste plaster, og på syklusdag 18 til 21 i den andre måneden av utvaskingsperioden. Blod ble samlet ved bruk av standardiserte metoder med minimal stase i vacutainer-rør, umiddelbart plassert på is og sentrifugert ved 4oC. Plasma og serum ble lagret ved -70oC inntil studien var fullført.

Laboratorieanalyser ble utført i batch med hver deltakers serieprøver analysert i samme kjøring. D-dimer, von Willebrand-faktor og antitrombin ble målt ved bruk av immuno-turbidometriske analyser på STA-R-analysatoren (Liatest D-Di, Liatest vWF, Liatest ATIII, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) med variasjonskoeffisienter (CVs) på 3,0 %, 3,85 % og 4,0–8,0 % hhv. Faktor VIII ble bestemt ved å måle koaguleringstiden til prøven i faktor VIII-mangel plasma (STA-deficient VIII; Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) med en CV på 3,5 %. Fritt og totalt protein S ble målt ved immunoassay (Asserachrom Free and Total Protein S, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) med CV-er på henholdsvis 14,0 % og 4,0 %. Fibrinogen og C-reaktivt protein ble målt ved immunonephelometri ved å bruke BNII-instrumentet (N Antiserum to Human Fibrinogen, N High Sensitivity CRP, Dade-Behring, Deerfield, IL) med CV-er på henholdsvis 2,3-4% og 2,6%.

Det normaliserte aktiverte protein C-sensitivitetsforholdet (nAPCsr) ble målt ved å bruke to trombingenereringsanalyser. I den første analysen ble koagulering utløst i defibrinert plasma med vevsfaktor i nærvær og fravær av aktivert protein C, og mengden trombin fanget i kompleks med a2-makroglobulin over 30 minutter ble tatt som et mål for trombingenerering og brukt til å beregne nAPCsr (nAPCsr a2M-IIa).14 I den andre analysen ble nAPCsr (nAPCsr CAT) bestemt ved å måle trombingenerering i nærvær og fravær av aktivert protein C i full plasma i sanntid med et fluorogent trombinsubstrat ved bruk av kalibrert automatisert trombinografi (CAT).19 CV-ene til nAPCsr α2M-IIa og nAPCsr CAT var henholdsvis 3,5 % og 7 %.

Gjentatte tiltaksanalyser av varians som tilsvarer en cross-over-design som inkluderer både baseline- og utvaskingsperioder ble brukt for å bestemme betydningen assosiert med forskjeller mellom de hormonelle prevensjonsbehandlingene for hver av de testede biomarkørene. Forhåndsplanlagte kontraster ble brukt for å teste for forskjeller mellom forbehandlingsperiodene tilsvarende oral og transdermal aktiv behandling. Kontraster ble også brukt for å teste for endringer fra forbehandling til aktiv behandling innenfor hver behandling og for å bestemme om disse endringene var parallelle på tvers av de to aktive behandlingene. Biomarkører som hadde ikke-normale fordelinger basert på gjenværende plott ble logtransformert før analyse. Basert på analysene av variansresultater var det ingen bevis for noen signifikante ordenseffekter for noen av biomarkørene. Analyser ble utført ved bruk av SAS versjon 8.2 (SAS Institute, Cary, NC). Statistisk signifikans ble bestemt basert på a=.05