Antibabypille vs. Antibabypflaster-Studie (PvP)

Zwischen Oktober 2003 wurden 24 nicht schwangere Frauen im Alter von 18 bis 35 Jahren, die vor der Studie mindestens 2 Monate lang keine hormonelle Empfängnisverhütung angewendet hatten oder die mindestens 3 Monate nach der Geburt da waren und nicht stillten, in diese Studie aufgenommen und Februar 2005. Das Studienprotokoll wurde vom Institutional Review Board der University of Vermont genehmigt, und alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung. Ausschlusskriterien für die Teilnahme waren persönliche oder familiäre Vorgeschichte von venösen Thromboembolien oder Gerinnungsstörungen, Schwangerschaft, unkontrollierter Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, komplizierte Migräne, Brustkrebs, Diabetes, anormale Uterusblutungen, Lebererkrankungen oder Schwangerschaftswunsch in weniger als 6 Monaten.

Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, prüferblinde, klinische Crossover-Studie. Das tägliche orale Kontrazeptivum enthielt 35 Mikrogramm Ethinylestradiol und 250 Mikrogramm Norgestimat (Ortho Cylen®). Das wöchentliche transdermale hormonelle Kontrazeptivum enthielt 0,75 Milligramm Ethinylestradiol und 6,0 ​​Milligramm Norelgestromin (Ortho Evra®). Norelgestromin ist der aktive Progestin-Metabolit von oral verabreichtem Norgestimat. Für die orale Form betrug die durchschnittliche Steady-State-Plasmakonzentration (Css) von Ethinylestradiol 49,3 pg/ml und von Norelgestromin 0,73 ng/ml und für die transdermale Form lagen diese Konzentrationen am Ende bei 80,0 pg/ml bzw. 0,888 ng/ml des zweiten Nutzungsmonats.17 Die durchschnittliche wöchentliche Exposition, berechnet als Fläche unter der Kurve (AUC0-168pg.h/ml) für Ethinylestradiol war bei transdermalem Kontrazeptivum 55 % höher als bei oralem Kontrazeptivum. Die maximalen Ethinylestradiol- und Norelgestrominspiegel (Cmax) betrugen 133 pg/ml und 2,16 ng/ml für die orale Form und 97,4 pg/ml und 1,12 ng/ml für die transdermale Form.17 Der Ort der Anwendung des Patches verändert Css oder Cmax.18 nicht Die Medikamente wurden den Patienten von einer Forschungskrankenschwester zur Verfügung gestellt und die ausgefüllten Pakete wurden zurückgegeben, um die Einhaltung zu dokumentieren. Die Verhütungsmittel und die Finanzierung der Studie wurden durch Forschungsstipendien der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie der Universität von Vermont bereitgestellt.

Vor der Einschreibung wurden die Teilnehmer einer körperlichen Untersuchung einschließlich einer gynäkologischen Untersuchung unterzogen. Frauen, die bei der Rekrutierung hormonelle Kontrazeptiva einnahmen, erhielten vor Beginn der Studie zwei Monate lang Barriere-Kontrazeptiva. Den Teilnehmern wurde eine zufällige Identifikationsnummer zugewiesen, die die Reihenfolge angab, in der transdermale oder orale Kontrazeptiva verabreicht würden. Das tägliche orale Kontrazeptivum oder das wöchentliche transdermale Kontrazeptivum wurde mit der typischen Dosierung von drei Wochen aktiver Behandlung gefolgt von einer Woche ohne Hormonanwendung gegeben. Nach den ersten zwei Monaten der hormonellen Verhütung kehrten alle Teilnehmer für eine zweimonatige Auswaschphase zu Barriereverhütungsmitteln zurück und erhielten dann zwei Monate lang das alternative hormonelle Verhütungsmittel. Die Ermittler waren blind gegenüber der Reihenfolge der Verhütungsmittel, die jedem Teilnehmer zugewiesen wurden.

Es wurden vier Phlebotomien für jeden Probanden durchgeführt. Blut wurde am Menstruationszyklustag 18 bis 21 vor der Studie innerhalb von 4 Tagen entweder nach der letzten Pille oder dem Entfernen des letzten Pflasters und am Zyklustag 18 bis 21 im zweiten Monat der Auswaschperiode entnommen. Blut wurde unter Verwendung standardisierter Methoden mit minimaler Stasis in Vacutainer-Röhrchen gesammelt, sofort auf Eis gelegt und bei 4°C zentrifugiert. Plasma und Serum wurden bis zum Abschluss der Studie bei –70 °C gelagert.

Laborassays wurden chargenweise durchgeführt, wobei die seriellen Proben jedes Teilnehmers im selben Lauf analysiert wurden. D-Dimer, von-Willebrand-Faktor und Antithrombin wurden mit immunoturbidometrischen Assays auf dem STA-R-Analysegerät (Liatest D-Di, Liatest vWF, Liatest ATIII, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) mit Variationskoeffizienten (CVs) von 3,0 gemessen %, 3,85 % und 4,0–8,0 % bzw. Faktor VIII wurde durch Messung der Gerinnungszeit der Probe in Plasma mit Faktor VIII-Mangel (STA-Defizient VIII; Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) mit einem CV von 3,5 % bestimmt. Freies und Gesamtprotein S wurden durch Immunoassay (Asserachrom Free and Total Protein S, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) mit CVs von 14,0 % bzw. 4,0 % gemessen. Fibrinogen und C-reaktives Protein wurden durch Immunnephelometrie unter Verwendung des BNII-Instruments (N Antiserum to Human Fibrinogen, N High Sensitivity CRP, Dade-Behring, Deerfield, IL) mit CVs von 2,3–4 % bzw. 2,6 % gemessen.

Das normalisierte aktivierte Protein-C-Empfindlichkeitsverhältnis (nAPCsr) wurde unter Verwendung von zwei Thrombin-Erzeugungsassays gemessen. Im ersten Assay wurde die Gerinnung in defibriniertem Plasma mit Tissue Factor in Gegenwart und Abwesenheit von aktiviertem Protein C ausgelöst und die im Komplex mit α2-Makroglobulin über 30 Minuten eingefangene Thrombinmenge als Maß für die Thrombinbildung genommen und zur Berechnung verwendet das nAPCsr (nAPCsr α2M-IIa).14 Im zweiten Assay wurde nAPCsr (nAPCsr CAT) bestimmt, indem die Thrombinbildung in Anwesenheit und Abwesenheit von aktiviertem Protein C in Vollplasma in Echtzeit mit einem fluorogenen Thrombinsubstrat unter Verwendung einer kalibrierten automatisierten Thrombinographie (CAT) gemessen wurde.19 Die CVs von nAPCsr α2M-IIa und nAPCsr CAT betrugen 3,5 % bzw. 7 %.

Varianzanalysen mit wiederholten Messungen, die einem Cross-Over-Design entsprachen, das sowohl Baseline- als auch Washout-Perioden umfasste, wurden verwendet, um die Signifikanz zu bestimmen, die mit den Unterschieden zwischen den hormonellen Verhütungsbehandlungen für jeden der getesteten Biomarker verbunden ist. Vorgeplante Kontraste wurden verwendet, um auf Unterschiede zwischen den Vorbehandlungszeiträumen zu testen, die oralen und transdermalen aktiven Behandlungen entsprachen. Kontraste wurden auch verwendet, um Änderungen von der Vorbehandlung zur aktiven Behandlung innerhalb jeder Behandlung zu testen und um zu bestimmen, ob diese Änderungen bei den beiden aktiven Behandlungen parallel waren. Biomarker, die basierend auf Residuendiagrammen nicht-normale Verteilungen aufwiesen, wurden vor der Analyse log-transformiert. Basierend auf den Varianzanalysen ergaben sich für keinen der Biomarker signifikante Ordnungseffekte. Analysen wurden unter Verwendung von SAS Version 8.2 (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt. Die statistische Signifikanz wurde basierend auf a = 0,05 bestimmt