Estudo sobre pílula anticoncepcional x adesivo anticoncepcional (PvP)

Vinte e quatro mulheres não grávidas de 18 a 35 anos de idade, que não estavam usando contracepção hormonal por pelo menos 2 meses antes do estudo ou que estavam pelo menos 3 meses após o parto e não lactantes, foram incluídas neste estudo entre outubro de 2003 e fevereiro de 2005. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional da Universidade de Vermont e todos os participantes deram consentimento informado por escrito. Os critérios de exclusão para participação foram história pessoal ou familiar de tromboembolismo venoso ou distúrbios de coagulação, gravidez, hipertensão não controlada, doença cardiovascular, enxaqueca complicada, câncer de mama, diabetes, sangramento uterino anormal, doença hepática ou desejo de gravidez em menos de 6 meses.

Este estudo foi um ensaio clínico cruzado, randomizado, cego para o investigador. O contraceptivo oral diário continha 35 microgramas de etinilestradiol e 250 microgramas de norgestimato (Ortho Cylen®). O contraceptivo hormonal transdérmico semanal continha 0,75 miligramas de etinilestradiol e 6,0 miligramas de norelgestromina (Ortho Evra®). Norelgestromina é o metabólito progestativo ativo do norgestimato administrado por via oral. Para a forma oral, a concentração plasmática média em estado estacionário (Css) de etinilestradiol foi de 49,3 picogramas/mililitro e de norelgestromina 0,73 nanogramas/mililitro e para a forma transdérmica essas concentrações foram de 80,0 picogramas/mililitro e 0,888 nanogramas/mililitro, respectivamente no final do segundo mês de uso.17 A exposição semanal média, calculada como área sob a curva (AUC0-168pg.h/mL) para etinilestradiol foi 55% maior com transdérmico do que com o contraceptivo oral. Os níveis máximos de etinilestradiol e norelgestromina (Cmax) foram 133 pg/ml e 2,16 ng/ml para a forma oral e 97,4 pg/ml e 1,12 ng/ml para a forma transdérmica.17 O local de aplicação do patch não altera o Css ou Cmax.18 Os medicamentos foram fornecidos aos pacientes por uma enfermeira pesquisadora e os pacotes preenchidos foram devolvidos para documentar a conformidade. Os contraceptivos e o financiamento para o estudo foram fornecidos por bolsas de pesquisa do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Universidade de Vermont.

Antes da inscrição, os participantes foram submetidos a um exame físico, incluindo exame ginecológico. Mulheres em uso de contraceptivos hormonais no recrutamento receberam contraceptivos de barreira por dois meses antes do início do estudo. Os participantes receberam um número de identificação aleatório que indicava a sequência na qual os contraceptivos transdérmicos ou orais seriam administrados. O contraceptivo oral diário ou o contraceptivo transdérmico semanal foi administrado com a dosagem típica de três semanas de tratamento ativo, seguidas por uma semana sem uso de hormônio. Após os primeiros dois meses de contraceptivo hormonal, cada participante voltou ao contraceptivo de barreira por um período de dois meses, depois recebeu dois meses do contraceptivo hormonal alternativo. Os investigadores desconheciam a ordem do contraceptivo atribuído a cada participante.

Foram realizadas quatro flebotomias para cada sujeito. O sangue foi coletado no dia 18 a 21 do ciclo menstrual antes do estudo, dentro de 4 dias após a última pílula ou remoção do último adesivo, e no dia 18 a 21 do ciclo no segundo mês do período de washout. O sangue foi coletado usando métodos padronizados com estase mínima em tubos vacutainer, imediatamente colocados no gelo e centrifugados a 4oC. O plasma e o soro foram armazenados a -70oC até a conclusão do estudo.

Os ensaios de laboratório foram realizados em lote com as amostras seriadas de cada participante analisadas na mesma execução. Dímero D, fator de von Willebrand e antitrombina foram medidos usando ensaios imunoturbidométricos no analisador STA-R (Liatest D-Di, Liatest vWF, Liatest ATIII, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) com coeficientes de variação (CVs) de 3,0 %, 3,85% e 4,0-8,0% respectivamente. O fator VIII foi determinado medindo o tempo de coagulação da amostra em plasma deficiente em fator VIII (STA-Deficiente VIII; Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) com um CV de 3,5%. Proteína S livre e total foram medidas por imunoensaio (Asserachrom Free and Total Protein S, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) com CVs de 14,0% e 4,0%, respectivamente. Fibrinogênio e proteína C-reativa foram medidos por imunonefelometria usando o instrumento BNII (N Antisoro para Fibrinogênio Humano, N Alta Sensibilidade CRP, Dade-Behring, Deerfield, IL) com CVs de 2,3-4% e 2,6%, respectivamente.

A razão normalizada de sensibilidade à proteína C ativada (nAPCsr) foi medida usando dois ensaios de geração de trombina. No primeiro ensaio, a coagulação foi desencadeada em plasma desfibrinado com fator tecidual na presença e ausência de proteína C ativada e a quantidade de trombina capturada em complexo com a2-macroglobulina ao longo de 30 minutos foi tomada como medida para geração de trombina e usada para calcular o nAPCsr (nAPCsr α2M-IIa).14 No segundo ensaio, o nAPCsr (nAPCsr CAT) foi determinado medindo a geração de trombina na presença e ausência de proteína C ativada no plasma completo em tempo real com um substrato de trombina fluorogênica usando trombinografia automatizada calibrada (CAT).19 Os CV de nAPCsr α2M-IIa e nAPCsr CAT foram de 3,5% e 7%, respectivamente.

Análises de variância de medidas repetidas correspondentes a um projeto cruzado incorporando os períodos de linha de base e washout foram usadas para determinar a significância associada às diferenças entre os tratamentos contraceptivos hormonais para cada um dos biomarcadores testados. Os contrastes pré-planejados foram usados ​​para testar as diferenças entre os períodos de pré-tratamento correspondentes aos tratamentos ativos orais e transdérmicos. Os contrastes também foram usados ​​para testar as mudanças do pré-tratamento para o tratamento ativo dentro de cada tratamento e para determinar se essas mudanças foram paralelas nos dois tratamentos ativos. Os biomarcadores que tinham distribuições não normais com base em gráficos residuais foram transformados em log antes da análise. Com base nas análises dos resultados de variância, não houve evidência de efeitos de ordem significativos para nenhum dos biomarcadores. As análises foram realizadas usando SAS versão 8.2 (SAS Institute, Cary, NC). A significância estatística foi determinada com base em a=0,05