Pigułka antykoncepcyjna vs badanie plastra antykoncepcyjnego (PvP)

Dwadzieścia cztery nieciężarne kobiety w wieku 18-35 lat, które nie stosowały antykoncepcji hormonalnej przez co najmniej 2 miesiące przed badaniem lub które były co najmniej 3 miesiące po porodzie i nie karmiły piersią, zostały włączone do tego badania w okresie od października 2003 r. i luty 2005 r. Protokół badania został zatwierdzony przez Institutional Review Board University of Vermont, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Kryteriami wykluczenia z udziału były: osobista lub rodzinna historia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej lub zaburzeń krzepnięcia, ciąża, niekontrolowane nadciśnienie, choroba sercowo-naczyniowa, powikłane migrenowe bóle głowy, rak piersi, cukrzyca, nieprawidłowe krwawienie z macicy, choroba wątroby lub chęć zajścia w ciążę w okresie krótszym niż 6 miesięcy.

To badanie było randomizowanym, krzyżowym badaniem klinicznym z ślepą próbą badacza. Codzienny doustny środek antykoncepcyjny zawierał 35 mikrogramów etynyloestradiolu i 250 mikrogramów norgestymatu (Ortho Cylen®). Cotygodniowy przezskórny hormonalny środek antykoncepcyjny zawierał 0,75 miligrama etynyloestradiolu i 6,0 miligrama norelgestrominy (Ortho Evra®). Norelgestromin jest aktywnym metabolitem progestyny ​​doustnie podawanego norgestymatu. W przypadku postaci doustnej średnie stężenie etynyloestradiolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Css) wynosiło 49,3 pikogramów/mililitr, a norelgestrominu 0,73 nanograma/mililitr, a w przypadku postaci przezskórnej stężenia te wynosiły odpowiednio 80,0 pikogramów/mililitr i 0,888 nanogramów/mililitr na końcu drugiego miesiąca użytkowania.17 Średnia ekspozycja tygodniowa, obliczona jako pole pod krzywą (AUC0-168pg.h/ml) dla etynyloestradiolu był o 55% wyższy po przezskórnym niż przy doustnym środku antykoncepcyjnym. Maksymalne stężenia etynyloestradiolu i norelgestrominy (Cmax) wynosiły 133 pg/ml i 2,16 ng/ml dla postaci doustnej oraz 97,4 pg/ml i 1,12 ng/ml dla postaci przezskórnej.17 Miejsce aplikacji łaty nie zmienia Css ani Cmax.18 Leki były dostarczane pacjentom przez pielęgniarkę badawczą, a wypełnione pakiety były zwracane w celu udokumentowania zgodności. Środki antykoncepcyjne i fundusze na badania zostały dostarczone z grantów badawczych z Wydziału Położnictwa i Ginekologii Uniwersytetu Vermont.

Przed włączeniem uczestniczki przeszły badanie fizykalne, w tym badanie ginekologiczne. Kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne podczas rekrutacji otrzymywały mechaniczne środki antykoncepcyjne przez dwa miesiące przed rozpoczęciem badania. Uczestnikom przydzielono losowy numer identyfikacyjny, który wskazywał kolejność podawania przezskórnych lub doustnych środków antykoncepcyjnych. Codzienny doustny środek antykoncepcyjny lub cotygodniowy przezskórny środek antykoncepcyjny podawano z typowym dawkowaniem trwającym trzy tygodnie aktywnego leczenia, po którym następował jeden tydzień bez stosowania hormonów. Po pierwszych dwóch miesiącach stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych każda z uczestniczek powróciła do mechanicznej antykoncepcji na dwumiesięczny okres wymywania, a następnie przez dwa miesiące otrzymywała alternatywny hormonalny środek antykoncepcyjny. Badacze byli ślepi na kolejność środków antykoncepcyjnych przypisanych każdemu uczestnikowi.

Dla każdego pacjenta wykonano cztery flebotomie. Krew pobierano w dniu cyklu miesiączkowego od 18 do 21 przed badaniem, w ciągu 4 dni od ostatniej pigułki lub usunięcia ostatniego plastra oraz w dniu cyklu od 18 do 21 w drugim miesiącu okresu wypłukiwania. Krew pobierano standardowymi metodami z minimalnym zastojem do probówek Vacutainer, natychmiast umieszczano na lodzie i odwirowywano w temperaturze 4oC. Osocze i surowicę przechowywano w temperaturze -70oC do zakończenia badania.

Testy laboratoryjne przeprowadzono partiami z seryjnymi próbkami każdego uczestnika analizowanymi w tej samej serii. D-dimer, czynnik von Willebranda i antytrombinę mierzono za pomocą testów immunoturbidometrycznych na analizatorze STA-R (Liatest D-Di, Liatest vWF, Liatest ATIII, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) ze współczynnikami zmienności (CV) wynoszącymi 3,0 %, 3,85% i 4,0-8,0% odpowiednio. Czynnik VIII określono przez pomiar czasu krzepnięcia próbki w osoczu pozbawionym czynnika VIII (STA-Deficient VIII; Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) z CV 3,5%. Wolne i całkowite białko S mierzono za pomocą testu immunologicznego (Asserachrom Free and Total Protein S, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) z CV odpowiednio 14,0% i 4,0%. Fibrynogen i białko C-reaktywne mierzono za pomocą immunonefelometrii przy użyciu instrumentu BNII (N Antiserum to Human Fibrinogen, N High Sensitivity CRP, Dade-Behring, Deerfield, IL) z CV odpowiednio 2,3-4% i 2,6%.

Znormalizowany współczynnik czułości aktywowanego białka C (nAPCsr) mierzono stosując dwa testy wytwarzania trombiny. W pierwszym teście krzepnięcie wywołano w odwłóknionym osoczu z czynnikiem tkankowym w obecności i nieobecności aktywowanego białka C, a ilość trombiny wychwyconej w kompleksie z α2-makroglobuliną w ciągu 30 minut przyjęto jako miarę wytwarzania trombiny i wykorzystano do obliczenia nAPCsr (nAPCsr α2M-IIa).14 W drugim teście nAPCsr (nAPCsr CAT) określono przez pomiar wytwarzania trombiny w obecności i przy braku aktywowanego białka C w pełnym osoczu w czasie rzeczywistym z fluorogennym substratem trombiny przy użyciu skalibrowanej automatycznej trombinografii (CAT).19 CV nAPCsr α2M-IIa i nAPCsr CAT wynosiły odpowiednio 3,5% i 7%.

Analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami odpowiadające projektowi krzyżowemu, obejmującemu zarówno okresy podstawowe, jak i okresy wypłukiwania, zostały wykorzystane do określenia istotności związanej z różnicami między hormonalnymi terapiami antykoncepcyjnymi dla każdego z testowanych biomarkerów. Zaplanowane wcześniej kontrasty wykorzystano do zbadania różnic między okresami poprzedzającymi leczenie odpowiadającymi aktywnym zabiegom doustnym i przezskórnym. Zastosowano również kontrasty, aby przetestować zmiany od leczenia wstępnego do aktywnego leczenia w ramach każdego leczenia i określić, czy zmiany te były równoległe w dwóch aktywnych terapiach. Biomarkery, które miały rozkłady inne niż normalne w oparciu o wykresy resztkowe, przed analizą zostały przekształcone w logarytm. Na podstawie analiz wyników wariancji nie było dowodów na jakiekolwiek istotne efekty porządkowe dla żadnego z biomarkerów. Analizy przeprowadzono przy użyciu SAS w wersji 8.2 (SAS Institute, Cary, NC). Istotność statystyczną określono na podstawie a=0,05