Kombinovaná inhibice reninu/beta-blokáda
Reakce reninového systému na kombinovanou inhibici reninu a beta adrenergní blokádu
Léčba antihypertenzivy je účinná pouze asi u 50 % pacientů. Jedním z mechanismů odpovědných za selhání léčby je stimulace systému renin-angiotenze-aldosteron (RAAS) související s léky. Bylo vyvinuto několik tříd léků, které léčí hypertenzi blokováním systému RAAS. Ledviny však na tyto léky reagují produkcí většího množství reninu. Tato vysoká hladina reninu může snížit účinnost některých z těchto léků, což nakonec způsobí zvýšení krevního tlaku. To je jeden z důvodů, proč může být u určitého procenta pacientů obtížné kontrolovat krevní tlak.
Hypotéza, která má být testována v navrhované studii, spočívá v tom, že beta-adrenergní blokáda (β-blokáda), když je superponována na aliskiren, lék, který kompetitivně inhibuje aktivitu plazmatického reninu (PRA), ale stimuluje uvolňování reninu ledvinami (plazmatická koncentrace reninu [PRC]), může potlačit reaktivní zvýšení PRC, ke kterému dochází během monoterapie aliskirenem.
Primárním cílem této studie je změřit plazmatickou koncentraci reninu (PRC) a hladinu plazmatické aktivity reninu (PRA) během inhibice reninu aliskirenem a kombinované léčby inhibice reninu/β-blokátoru, aby se zjistilo, zda přidání β-blokátoru zmírňuje vzestup v plazmatické koncentraci reninu (PRC). Sekundárním cílem je zjistit, zda kombinovaná léčba dále potlačuje PRA a krevní tlak.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) hraje ústřední roli v udržování normální homeostázy krevního tlaku (BP). K patogenezi hypertenze a jejích kardiovaskulárních, renálních a cerebrovaskulárních komplikací se podílejí poruchy v regulaci tohoto systému, především v důsledku nedostatečného potlačení sekrece reninu ledvinami.
Bylo vyvinuto několik tříd antihypertenzních léků, které přerušují RAAS. Patří mezi ně látky, které blokují vazbu angiotenzinu II (Ang II) na receptor AT1 (blokátory receptoru Ang II [ARB]), inhibují konverzi Ang I na Ang II (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu [ACE]) a potlačují renální sekreci reninu. (blokátor beta-adrenergních receptorů). Tato činidla účinně snižují TK, zejména u pacientů s hypertenzí s nepotlačenou hladinou plazmatické aktivity reninu (PRA), a významně zlepšují přežití u kardiovaskulárních onemocnění, u kterých jsou hladiny PRA často zvýšené (např. srdeční selhání, infarkt myokardu).
Sekrece reninu je regulována částečně zpětnovazební inhibicí v důsledku vazby Ang II na juxtaglomerulární buňku (JG). Přerušení tvorby Ang II nebo jeho receptorové vazby během léčby ACE inhibitorem nebo ARB, v daném pořadí, stimuluje sekreci reninu, protože zpětná inhibice je zeslabena a renální perfuzní tlak je snížen. Následný reaktivní vzestup PRA, ke kterému dochází během léčby těmito léky, může omezit jejich antihypertenzní účinnost, protože se zvyšují hladiny Ang I a následně Ang II.
Tato pozorování posilují teoretický a praktický význam farmakologické suprese sekrece reninu pro prevenci reaktivního vzestupu PRA, ke kterému dochází během léčby ACE inhibitory a ARB. β-blokátory potlačují sekreci reninu inhibicí β1-adrenergních receptorů umístěných na buňkách JG. Hladiny PRA a Ang II jsou vysoce korelované a během léčby β-blokátorem úměrně klesají.
Aliskiren je perorálně účinný nepeptidový inhibitor reninu. Jeho antihypertenzní účinnost je způsobena kompetitivním antagonismem reninem zprostředkované konverze angiotenzinogenu na Ang I. Během léčby aliskirenem se hladiny PRA a Ang II významně snižují. Na rozdíl od β-blokády, při které se hladina PRA snižuje v důsledku snížené renální sekrece reninu, léčba aliskirenem snižuje PRA v reakci na přímou, kompetitivní inhibici reninu. Přestože PRA klesá, aliskirenem zprostředkované snížení plazmatické hladiny Ang II stimuluje renální sekreci reninu. Přestože aliskiren i β-blokátory snižují hladiny PRA, mají rozdílné účinky na plazmatickou koncentraci reninu (PRC): β-blokátory ji snižují a aliskiren zvyšuje. Reaktivní vzestup PRC má potenciální důsledky pro antihypertenzní účinnost aliskirenu – vysoké hladiny PRC teoreticky mohou překonat kompetitivní inhibici reninu aliskirenem, a tím zvýšit PRA, Ang II a TK.
Aliskiren byl studován jako monoterapie a v kombinaci s jinými antihypertenzivy, včetně hydrochlorothiazidu, valsartanu a amlodipinu. Nebyl studován v přítomnosti β-blokátoru. Návrhy na budoucí studie zahrnují sledování toho, zda existují hypertonici, kteří jsou rezistentní na aliskiren, jaký je mechanismus (mechanismy) rezistence a způsoby, jak rezistenci překonat.
Toto je prospektivní, otevřená studie vlivu sekvenčního přidání β-blokátoru (metoprolol s prodlouženým uvolňováním) k aliskirenu na hladiny plazmatické aktivity reninu a plazmatické koncentrace reninu u subjektů s nekomplikovanou hypertenzí.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10021
- The Rogosin Institute
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Bude zařazeno dvacet subjektů s anamnézou hypertenze s následujícími kritérii pro zařazení:
- Věk 18-80 let
- Stádium 1 (systolický 140-159 mmHg nebo diastolický 90-99 mmHg) nebo Stupeň 2 (systolický >160 mmHg nebo diastolický >100 mmHg) nebo současná léčba antihypertenzivy.
- PRA ≥0,65 ng/ml/h. Pokud je PRA během období screeningu pod touto hladinou, v důsledku léčby beta-blokátorem nebo agonistou centrálního a2-receptoru, může být subjekt zařazen a hladina PRA znovu zkontrolována po ukončení léčby.
Kritéria vyloučení:
- Diabetes v anamnéze vyžadující farmakologickou léčbu perorálním nebo parenterálním hypoglykemickým přípravkem, včetně inzulínu
- TIA, mrtvice nebo infarkt myokardu
- Anamnéza astmatu nebo CHOPN
- Cockcroft Gault odhadl GFR
- Předchozí nežádoucí příhody během léčby β-blokátorem nebo aliskirenem
- Hladina ALT dvakrát normální
- Sekundární formy hypertenze (např. renovaskulární, primární aldosteronismus)
- PRA
- Systolický TK>180 mm Hg, diastolický TK>105 mm Hg
- Těhotné nebo kojící nebo plánující těhotenství během období studie
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Aliskiren a metoprolol sukcinát
|
150 mg perorálně denně po dobu 6 týdnů.
Dávka se může zvýšit na 300 mg perorálně denně v závislosti na parametrech krevního tlaku stanovených protokolem.
Ostatní jména:
50 mg perorálně denně po dobu 1 týdne, dávka se zvýší na 100 mg perorálně denně nebo se sníží na 25 mg denně po dobu druhého týdne v závislosti na parametrech krevního tlaku stanovených protokolem.
Subjekty budou užívat metoprolol po dobu celkem 2 týdnů, poté budou postupně vysazovány během 5-7 dnů.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Plazmová koncentrace reninu
Časové okno: 5., 6., 7., 9., 10., 11., 12. týden
|
5., 6., 7., 9., 10., 11., 12. týden
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Plazmová aktivita reninu
Časové okno: screening, 4., 6., 7., 9., 10., 11., 12. týden
|
Během uvedených návštěv se měří krevní test, aktivita reninu v plazmě nebo PRA.
|
screening, 4., 6., 7., 9., 10., 11., 12. týden
|
|
Krevní tlak
Časové okno: všechny návštěvy (týdně po dobu 12 týdnů)
|
všechny návštěvy (týdně po dobu 12 týdnů)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jon D Blumenfeld, M.D., The Rogosin Institute
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Staessen JA, Li Y, Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet. 2006 Oct 21;368(9545):1449-56. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69442-7. Erratum In: Lancet. 2006 Dec 16;368(9553):2124.
- Nussberger J, Wuerzner G, Jensen C, Brunner HR. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril. Hypertension. 2002 Jan;39(1):E1-8. doi: 10.1161/hy0102.102293.
- Sealey JE, Laragh JH. Aliskiren, the first renin inhibitor for treating hypertension: reactive renin secretion may limit its effectiveness. Am J Hypertens. 2007 May;20(5):587-97. doi: 10.1016/j.amjhyper.2007.04.001.
- Oparil S, Yarows SA, Patel S, Fang H, Zhang J, Satlin A. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2007 Jul 21;370(9583):221-229. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61124-6. Erratum In: Lancet. 2007 Nov 3;370(9598):1542.
- Blumenfeld JD, Sealey JE, Mann SJ, Bragat A, Marion R, Pecker MS, Sotelo J, August P, Pickering TG, Laragh JH. Beta-adrenergic receptor blockade as a therapeutic approach for suppressing the renin-angiotensin-aldosterone system in normotensive and hypertensive subjects. Am J Hypertens. 1999 May;12(5):451-9. doi: 10.1016/s0895-7061(99)00005-9.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Kardiovaskulární choroby
- Cévní onemocnění
- Hypertenze
- Fyziologické účinky léků
- Adrenergní beta-antagonisté
- Adrenergní antagonisté
- Adrenergní látky
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Látky proti arytmii
- Antihypertenziva
- Autonomní agenti
- Agenti periferního nervového systému
- Sympatolytika
- Antagonisté adrenergního beta-1 receptoru
- Metoprolol
Další identifikační čísla studie
- 0712009564
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .