Kombinierte Reninhemmung/Beta-Blockade

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) spielt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase des normalen Blutdrucks (BP). Störungen in der Regulierung dieses Systems, hauptsächlich aufgrund des Versagens, die Reninsekretion durch die Niere angemessen zu unterdrücken, tragen zur Pathogenese von Bluthochdruck und seinen kardiovaskulären, renalen und zerebrovaskulären Komplikationen bei.

Es wurden mehrere Klassen von blutdrucksenkenden Medikamenten entwickelt, die das RAAS unterbrechen. Dazu gehören Mittel, die die Bindung von Angiotensin II (Ang II) an den AT1-Rezeptor blockieren (Ang II-Rezeptorblocker [ARB]), die Umwandlung von Ang I zu Ang II hemmen (Angiotensin-Converting-Enzym [ACE]-Hemmer) und die renale Sekretion von Renin unterdrücken (Beta-Rezeptorenblocker). Diese Mittel senken wirksam den Blutdruck, insbesondere bei hypertensiven Patienten mit einem nicht unterdrückten Plasma-Renin-Aktivitäts(PRA)-Spiegel, und verbessern signifikant das Überleben bei kardiovaskulären Erkrankungen, bei denen die PRA-Spiegel oft erhöht sind (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt).

Die Reninsekretion wird teilweise durch Rückkopplungshemmung aufgrund der Bindung von Ang II an die juxtaglomeruläre Zelle (JG) reguliert. Die Unterbrechung der Ang-II-Erzeugung oder seiner Rezeptorbindung während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer bzw. ARB stimuliert die Reninsekretion, da die Rückkopplungshemmung abgeschwächt und der renale Perfusionsdruck verringert wird. Der daraus resultierende reaktive Anstieg der PRA, der während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln auftritt, kann ihre antihypertensive Wirksamkeit einschränken, da die Ang I- und anschließend die Ang II-Spiegel ansteigen.

Diese Beobachtungen bekräftigen die theoretische und praktische Bedeutung der pharmakologischen Unterdrückung der Reninsekretion, um den reaktiven Anstieg der PRA zu verhindern, der während der Behandlung mit ACE-Hemmern und ARBs auftritt. β-Blocker unterdrücken die Reninsekretion durch Hemmung von β1-adrenergen Rezeptoren, die sich auf JG-Zellen befinden. Die PRA- und Ang II-Spiegel sind stark korreliert und nehmen während der Behandlung mit einem β-Blocker entsprechend ab.

Aliskiren ist ein oral aktiver, nicht-peptidischer Renin-Inhibitor. Seine blutdrucksenkende Wirkung beruht auf dem kompetitiven Antagonismus der Renin-vermittelten Umwandlung von Angiotensinogen in Ang I. Während der Behandlung mit Aliskiren nehmen die PRA- und Ang II-Spiegel signifikant ab. Im Gegensatz zur β-Blockade, bei der der PRA-Spiegel als Folge einer verringerten renalen Sekretion abnimmt, senkt die Behandlung mit Aliskiren die PRA als Reaktion auf die direkte, kompetitive Hemmung von Renin. Obwohl die PRA abnimmt, stimuliert die Aliskiren-vermittelte Abnahme des Plasma-Ang-II-Spiegels die renale Reninsekretion. Obwohl Aliskiren und β-Blocker beide den PRA-Spiegel senken, haben sie daher unterschiedliche Wirkungen auf die Plasmakonzentration von Renin (PRC): β-Blocker verringern ihn und Aliskiren erhöht ihn. Der reaktive PRC-Anstieg hat potenzielle Auswirkungen auf die antihypertensive Wirksamkeit von Aliskiren – hohe PRC-Spiegel können theoretisch die kompetitive Hemmung von Renin durch Aliskiren überwinden und dadurch PRA, Ang II und BP erhöhen.

Aliskiren wurde als Monotherapie und in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln, einschließlich Hydrochlorothiazid, Valsartan und Amlodipin, untersucht. Es wurde nicht in Gegenwart eines β-Blockers untersucht. Zu den Vorschlägen für zukünftige Studien gehört die Frage, ob es Hypertoniker gibt, die gegen Aliskiren resistent sind, was der/die Mechanismus(se) für die Resistenz sind und wie die Resistenz überwunden werden kann.

Dies ist eine prospektive, unverblindete Studie zur Wirkung der sequentiellen Zugabe eines β-Blockers (Metoprolol mit verlängerter Freisetzung) zu Aliskiren auf die Werte der Plasma-Renin-Aktivität und Plasma-Renin-Konzentration bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie.