Inibição Combinada da Renina/Beta-bloqueio

O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempenha um papel central na manutenção da homeostase da pressão arterial (PA) normal. Distúrbios na regulação desse sistema, predominantemente decorrentes da incapacidade de suprimir adequadamente a secreção de renina pelo rim, contribuem para a patogênese da hipertensão e suas complicações cardiovasculares, renais e cerebrovasculares.

Várias classes de medicamentos anti-hipertensivos que interrompem o SRAA foram desenvolvidas. Estes incluem agentes que bloqueiam a ligação da angiotensina II (Ang II) ao receptor AT1 (bloqueadores dos receptores Ang II [ARB]), inibem a conversão de Ang I em Ang II (inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA]) e suprimem a secreção renal de renina (bloqueador dos receptores beta-adrenérgicos). Esses agentes reduzem efetivamente a PA, particularmente no paciente hipertenso com um nível de atividade da renina plasmática (PRA) não suprimido, e melhoram significativamente a sobrevida em doenças cardiovasculares nas quais os níveis de PRA são frequentemente elevados (por exemplo, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio).

A secreção de renina é regulada, em parte, pela inibição por retroalimentação devido à ligação da Ang II à célula justaglomerular (JG). A interrupção da geração de Ang II ou sua ligação ao receptor durante o tratamento com um inibidor da ECA ou BRA, respectivamente, estimula a secreção de renina porque a inibição do feedback é atenuada e a pressão de perfusão renal é reduzida. O consequente aumento reativo de PRA que ocorre durante o tratamento com essas drogas pode limitar sua eficácia anti-hipertensiva porque os níveis de Ang I e, subsequentemente, de Ang II aumentam.

Essas observações reforçam a importância teórica e prática da supressão farmacológica da secreção de renina para prevenir o aumento reativo da PRA que ocorre durante o tratamento com inibidores da ECA e BRAs. Os β-bloqueadores suprimem a secreção de renina pela inibição dos receptores β1-adrenérgicos localizados nas células JG. Os níveis de PRA e Ang II são altamente correlacionados e diminuem proporcionalmente durante o tratamento com um β-bloqueador.

O alisquireno é um inibidor não peptídico da renina oralmente ativo. A sua eficácia anti-hipertensora deve-se ao antagonismo competitivo da conversão mediada pela renina do angiotensinogénio em Ang I. Durante o tratamento com aliscireno, os níveis de PRA e Ang II diminuem significativamente. Ao contrário do bloqueio β, no qual o nível de PRA diminui como consequência da secreção renal reduzida de renina, o tratamento com alisquireno diminui o PRA em resposta à inibição competitiva direta da renina. Embora a PRA diminua, a diminuição mediada por alisquireno no nível plasmático de Ang II estimula a secreção de renina renal. Portanto, embora o alisquireno e os β-bloqueadores diminuam os níveis de PRA, eles têm efeitos divergentes sobre a concentração plasmática de renina (PRC): os β-bloqueadores diminuem e o alisquireno aumenta. O aumento reativo na PRC tem implicações potenciais em relação à eficácia anti-hipertensiva do alisquireno - altos níveis de PRC teoricamente podem superar a inibição competitiva da renina pelo alisquireno, aumentando assim PRA, Ang II e PA.

O alisquireno foi estudado como monoterapia e em combinação com outros medicamentos anti-hipertensivos, incluindo hidroclorotiazida, valsartana e amlodipina. Não foi estudado na presença de um β-bloqueador. As propostas para estudos futuros incluem investigar se há ou não hipertensos resistentes ao alisquireno, qual é o(s) mecanismo(s) para a resistência e formas de superá-la.

Este é um estudo prospectivo aberto do efeito da adição sequencial de um β-bloqueador (metoprolol de liberação prolongada) ao alisquireno nos níveis de atividade da renina plasmática e concentração plasmática de renina em indivíduos com hipertensão não complicada.