Połączone hamowanie reniny/beta-blokada

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy prawidłowego ciśnienia krwi (BP). Zaburzenia w regulacji tego układu, wynikające głównie z braku odpowiedniego hamowania wydzielania reniny przez nerki, przyczyniają się do patogenezy nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych, nerkowych i naczyniowo-mózgowych.

Opracowano kilka klas leków przeciwnadciśnieniowych, które przerywają RAAS. Należą do nich środki, które blokują wiązanie angiotensyny II (Ang II) z receptorem AT1 (blokery receptora Ang II [ARB]), hamują konwersję Ang I do Ang II (inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę [ACE]) i hamują wydzielanie reniny przez nerki (bloker receptora beta-adrenergicznego). Środki te skutecznie obniżają BP, zwłaszcza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z niewyhamowanym poziomem aktywności reninowej osocza (PRA) i znacznie poprawiają przeżywalność w chorobach sercowo-naczyniowych, w których poziomy PRA są często podwyższone (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego).

Wydzielanie reniny jest częściowo regulowane przez hamowanie sprzężenia zwrotnego z powodu wiązania Ang II z komórką przykłębuszkową (JG). Przerwanie wytwarzania Ang II lub wiązania jej receptora podczas leczenia odpowiednio inhibitorem ACE lub ARB stymuluje wydzielanie reniny, ponieważ hamowanie przez sprzężenie zwrotne jest osłabione, a ciśnienie perfuzji nerek jest obniżone. Wynikający z tego reaktywny wzrost PRA, który występuje podczas leczenia tymi lekami, może ograniczać ich skuteczność przeciwnadciśnieniową, ponieważ wzrasta poziom Ang I, a następnie Ang II.

Obserwacje te wzmacniają teoretyczne i praktyczne znaczenie farmakologicznego hamowania wydzielania reniny, aby zapobiec reaktywnemu wzrostowi PRA, który występuje podczas leczenia inhibitorami ACE i ARB. β-adrenolityki hamują wydzielanie reniny poprzez hamowanie receptorów β1-adrenergicznych zlokalizowanych na komórkach JG. Poziomy PRA i Ang II są silnie skorelowane i zmniejszają się proporcjonalnie podczas leczenia β-blokerem.

Aliskiren jest aktywnym po podaniu doustnym, niepeptydowym inhibitorem reniny. Jego skuteczność przeciwnadciśnieniowa wynika z kompetycyjnego antagonizmu konwersji angiotensynogenu do Ang I za pośrednictwem reniny. Podczas leczenia aliskirenem znacząco spadają poziomy PRA i Ang II. W przeciwieństwie do β-blokady, w której poziom PRA zmniejsza się w wyniku zmniejszonego wydzielania reniny przez nerki, leczenie aliskirenem zmniejsza PRA w odpowiedzi na bezpośrednie, kompetycyjne hamowanie reniny. Chociaż PRA spada, spadek poziomu Ang II w osoczu, w którym pośredniczy aliskiren, stymuluje wydzielanie reniny w nerkach. W związku z tym, chociaż zarówno aliskiren, jak i β-adrenolityki zmniejszają stężenie PRA, mają one odmienny wpływ na stężenie reniny (PRC) w osoczu: β-adrenolityki zmniejszają je, a aliskiren je zwiększa. Reaktywny wzrost PRC ma potencjalne implikacje dotyczące przeciwnadciśnieniowej skuteczności aliskirenu – wysokie poziomy PRC teoretycznie mogą przezwyciężyć kompetycyjne hamowanie reniny przez aliskiren, zwiększając w ten sposób PRA, Ang II i BP.

Aliskiren badano w monoterapii oraz w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, w tym hydrochlorotiazydem, walsartanem i amlodypiną. Nie badano go w obecności β-blokera. Propozycje przyszłych badań obejmują zbadanie, czy istnieją osoby z nadciśnieniem, które są oporne na aliskiren, jaki jest mechanizm (mechanizmy) oporności i sposoby przezwyciężenia oporności.

Jest to prospektywne, otwarte badanie wpływu sekwencyjnego dodawania β-blokera (metoprololu o przedłużonym uwalnianiu) do aliskirenu na poziomy aktywności reniny w osoczu i stężenie reniny w osoczu u osób z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym.