Inibizione combinata della renina/beta-blocco

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) svolge un ruolo centrale nel mantenimento della normale omeostasi della pressione sanguigna (BP). Gli squilibri nella regolazione di questo sistema, dovuti principalmente alla mancata opportuna soppressione della secrezione di renina da parte del rene, contribuiscono alla patogenesi dell'ipertensione e delle sue complicanze cardiovascolari, renali e cerebrovascolari.

Sono state sviluppate diverse classi di farmaci antipertensivi che interrompono il RAAS. Questi includono agenti che bloccano il legame dell'angiotensina II (Ang II) al recettore AT1 (bloccanti del recettore dell'Ang II [ARB]), inibiscono la conversione dell'Ang I in Ang II (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina [ACE]) e sopprimono la secrezione renale di renina (bloccante del recettore beta-adrenergico). Questi agenti abbassano efficacemente la pressione arteriosa, in particolare nei pazienti ipertesi con un livello di attività della renina plasmatica (PRA) non soppresso, e migliorano significativamente la sopravvivenza nelle malattie cardiovascolari in cui i livelli di PRA sono spesso elevati (ad esempio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio).

La secrezione di renina è regolata, in parte, dall'inibizione del feedback dovuta al legame dell'Ang II con la cellula juxtaglomerulare (JG). L'interruzione della generazione di Ang II o del suo legame con il recettore durante il trattamento con un ACE inibitore o un ARB, rispettivamente, stimola la secrezione di renina perché l'inibizione del feedback è attenuata e la pressione di perfusione renale è ridotta. Il conseguente aumento reattivo del PRA che si verifica durante il trattamento con questi farmaci può limitare la loro efficacia antiipertensiva perché i livelli di Ang I e, successivamente, di Ang II aumentano.

Queste osservazioni rafforzano l'importanza teorica e pratica della soppressione farmacologica della secrezione di renina per prevenire l'aumento reattivo del PRA che si verifica durante il trattamento con ACE-inibitori e sartani. I β-bloccanti sopprimono la secrezione di renina inibendo i recettori β1-adrenergici situati sulle cellule JG. I livelli di PRA e Ang II sono altamente correlati e diminuiscono proporzionalmente durante il trattamento con un β-bloccante.

Aliskiren è un inibitore della renina non peptidico attivo per via orale. La sua efficacia antiipertensiva è dovuta all'antagonismo competitivo della conversione renina-mediata dell'angiotensinogeno in Ang I. Durante il trattamento con aliskiren, i livelli di PRA e Ang II diminuiscono significativamente. A differenza del β-blocco, in cui il livello di PRA diminuisce come conseguenza della ridotta secrezione renale di renina, il trattamento con aliskiren riduce il PRA in risposta all'inibizione diretta e competitiva della renina. Sebbene il PRA diminuisca, la diminuzione mediata da aliskiren del livello plasmatico di Ang II stimola la secrezione renale di renina. Pertanto, sebbene aliskiren e β-bloccanti riducano entrambi i livelli di PRA, hanno effetti divergenti sulla concentrazione plasmatica di renina (PRC): i β-bloccanti la diminuiscono e aliskiren la aumenta. L'aumento reattivo della PRC ha potenziali implicazioni per quanto riguarda l'efficacia antiipertensiva di aliskiren: livelli elevati di PRC teoricamente possono superare l'inibizione competitiva della renina da parte di aliskiren, aumentando così PRA, Ang II e BP.

Aliskiren è stato studiato in monoterapia e in combinazione con altri farmaci antipertensivi, tra cui idroclorotiazide, valsartan e amlodipina. Non è stato studiato in presenza di un β-bloccante. Le proposte per studi futuri includono la ricerca dell'esistenza o meno di ipertesi resistenti all'aliskiren, di quale sia il/i meccanismo/i della resistenza e dei modi per superare la resistenza.

Si tratta di uno studio prospettico in aperto sull'effetto dell'aggiunta sequenziale di un β-bloccante (metoprololo a rilascio prolungato) ad aliskiren sui livelli di attività della renina plasmatica e sulla concentrazione di renina plasmatica in soggetti con ipertensione non complicata.