Kombinert reninhemming/betablokkade

Renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) spiller en sentral rolle i opprettholdelsen av normal blodtrykk (BP) homeostase. Forstyrrelser i reguleringen av dette systemet, hovedsakelig på grunn av manglende evne til å undertrykke reninsekresjon av nyrene, bidrar til patogenesen av hypertensjon og dets kardiovaskulære, renale og cerebrovaskulære komplikasjoner.

Det er utviklet flere klasser av antihypertensive medisiner som avbryter RAAS. Disse inkluderer midler som blokkerer binding av angiotensin II (Ang II) til AT1-reseptoren (Ang II-reseptorblokkere [ARB]), hemmer omdannelsen av Ang I til Ang II (angiotensinkonverterende enzym [ACE]-hemmere), og undertrykker reninutskillelse av renin (beta-adrenerg reseptorblokker). Disse midlene senker effektivt blodtrykket, spesielt hos den hypertensive pasienten med et ikke-supprimert plasmareninaktivitet (PRA), og forbedrer overlevelsen betydelig ved kardiovaskulære sykdommer hvor PRA-nivåene ofte er forhøyede (f.eks. hjertesvikt, hjerteinfarkt).

Reninsekresjon reguleres delvis av feedback-hemming på grunn av Ang II-binding til den juxtaglomerulære cellen (JG). Avbrudd av Ang II-generering eller dens reseptorbinding under behandling med henholdsvis en ACE-hemmer eller ARB, stimulerer reninsekresjon fordi tilbakemeldingshemmingen dempes og nyreperfusjonstrykket reduseres. Den påfølgende, reaktive økningen i PRA som oppstår under behandling med disse legemidlene kan begrense deres antihypertensive effekt fordi Ang I og påfølgende Ang II nivåer øker.

Disse observasjonene forsterker den teoretiske og praktiske betydningen av farmakologisk undertrykkelse av reninsekresjon for å forhindre den reaktive økningen i PRA som oppstår under behandling med ACE-hemmere og ARB. β-blokkere undertrykker reninsekresjon ved å hemme β1-adrenerge reseptorer lokalisert på JG-celler. PRA- og Ang II-nivåer er sterkt korrelerte og disse reduseres tilsvarende under behandling med en β-blokker.

Aliskiren er en oralt aktiv reninhemmer uten peptid. Dens antihypertensive effekt skyldes den konkurrerende antagonismen av renin-mediert omdannelse av angiotensinogen til Ang I. Under aliskirenbehandling reduseres PRA- og Ang II-nivåene betydelig. I motsetning til β-blokkade, der PRA-nivået synker som en konsekvens av redusert reninsekresjon av renin, reduserer aliskirenbehandling PRA som respons på den direkte, konkurrerende hemmingen av renin. Selv om PRA avtar, stimulerer den aliskiren-medierte reduksjonen i plasma Ang II-nivået renal reninsekresjon. Selv om aliskiren og β-blokkere begge reduserer PRA-nivåene, har de divergerende effekter på plasmakonsentrasjonen av renin (PRC): β-blokkere reduserer den og aliskiren øker den. Den reaktive økningen i PRC har potensielle implikasjoner angående den antihypertensive effekten av aliskiren - høye PRC-nivåer kan teoretisk overvinne den konkurrerende inhiberingen av renin av aliskiren, og dermed øke PRA, Ang II og BP.

Aliskiren har blitt studert som monoterapi og i kombinasjon med andre antihypertensiva, inkludert hydroklortiazid, valsartan og amlodipin. Det er ikke studert i nærvær av en β-blokker. Forslag til fremtidige studier inkluderer å forfølge hvorvidt det er hypertensive personer som er resistente mot aliskiren, hva mekanismen(e) er for resistensen og måter å overvinne motstanden på.

Dette er en prospektiv, åpen studie av effekten av sekvensiell tilsetning av en β-blokker (metoprolol med forlenget frigivelse) til aliskiren på nivåene av plasmareninaktivitet og plasmareninkonsentrasjon hos personer med ukomplisert hypertensjon.