Yhdistetty reniinin esto/beetasalpaus
Reniinijärjestelmä reagoi yhdistettyyn reniinin estoon ja beeta-adrenergiseen salpaukseen
Verenpainetta alentava lääkehoito on tehokas vain noin 50 %:lla potilaista. Yksi hoidon epäonnistumisesta vastuussa oleva mekanismi on reniini-angiotensio-aldosteronijärjestelmän (RAAS) lääkkeisiin liittyvä stimulaatio. On kehitetty useita lääkeryhmiä, jotka hoitavat verenpainetautia estämällä RAAS-järjestelmän. Munuaiset kuitenkin reagoivat näihin lääkehoitoihin tuottamalla suurempia määriä reniiniä. Tämä korkea reniinitaso voi heikentää joidenkin näistä lääkkeistä tehokkuutta, mikä lopulta aiheuttaa verenpaineen nousun. Tämä on yksi syy, miksi verenpainetta voi olla vaikea hallita tietyllä prosentilla potilaista.
Ehdotetussa tutkimuksessa testattava hypoteesi on, että beeta-adrenerginen salpaus (β-salpaus) aliskireenin päälle kohdistettuna. Lääke estää kilpailevasti plasman reniiniaktiivisuutta (PRA) mutta stimuloi reniinin vapautumista munuaisissa (plasman reniinipitoisuus). [PRC]), voivat estää PRC:n reaktiivisen nousun, joka tapahtuu aliskireenimonoterapian aikana.
Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on mitata plasman reniinipitoisuutta (PRC) ja plasman reniiniaktiivisuutta (PRA) reniinin eston aikana aliskireenilla ja yhdistettynä reniinin esto/beetasalpaajahoidon aikana, jotta voidaan määrittää, vaimentaako beetasalpaajan lisääminen nousua. plasman reniinipitoisuudessa (PRC). Toissijainen tavoite on selvittää, alentaako yhdistelmähoito edelleen PRA:ta ja verenpainetta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmällä (RAAS) on keskeinen rooli normaalin verenpaineen (BP) homeostaasin ylläpitämisessä. Tämän järjestelmän säätelyn poikkeamat, jotka johtuvat pääasiassa siitä, että munuaisten reniinin eritystä ei voida asianmukaisesti supistaa, myötävaikuttavat verenpainetaudin ja sen kardiovaskulaaristen, munuaisten ja aivoverenkierron komplikaatioiden patogeneesiin.
On kehitetty useita verenpainetta alentavia lääkkeitä, jotka keskeyttävät RAAS: n. Näitä ovat aineet, jotka estävät angiotensiini II:n (Ang II) sitoutumisen AT1-reseptoriin (Ang II -reseptorin salpaajat [ARB]), estävät Ang I:n muuntumista Ang II:ksi (angiotensiinikonvertaasin [ACE] estäjät) ja estävät reniinin eritystä munuaisissa. (beeta-adrenergisten reseptoreiden salpaaja). Nämä aineet alentavat tehokkaasti verenpainetta, erityisesti hypertensiivisellä potilaalla, jonka plasman reniiniaktiivisuus (PRA) on estynyt, ja parantavat merkittävästi eloonjäämistä sydän- ja verisuonisairauksissa, joissa PRA-tasot ovat usein kohonneita (esim. sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti).
Reniinin eritystä säätelee osittain takaisinkytkennän esto, joka johtuu Ang II:n sitoutumisesta juxtaglomerulaariseen soluun (JG). Ang II:n sukupolven tai sen reseptorin sitoutumisen keskeytyminen ACE:n estäjä- tai ARB-hoidon aikana stimuloi reniinin eritystä, koska takaisinkytkennän esto heikkenee ja munuaisten perfuusiopaine pienenee. Tästä johtuva PRA:n reaktiivinen nousu, joka tapahtuu näillä lääkkeillä hoidon aikana, voi rajoittaa niiden verenpainetta alentavaa tehoa, koska Ang I ja sen jälkeen Ang II -tasot kohoavat.
Nämä havainnot vahvistavat reniinin erityksen farmakologisen tukahduttamisen teoreettista ja käytännöllistä merkitystä PRA:n reaktiivisen nousun estämiseksi, joka tapahtuu ACE-estäjien ja ARB-hoidon aikana. β-salpaajat estävät reniinin eritystä estämällä JG-soluissa sijaitsevia β1-adrenergisiä reseptoreita. PRA- ja Ang II -tasot korreloivat voimakkaasti ja ne pienenevät samassa suhteessa β-salpaajahoidon aikana.
Aliskireeni on suun kautta otettava peptiditön reniinin estäjä. Sen verenpainetta alentava teho johtuu kilpailevasta antagonismista reniinivälitteisessä angiotensinogeenin konversiossa Ang I:ksi. Aliskireenihoidon aikana PRA- ja Ang II -tasot laskevat merkittävästi. Toisin kuin beetasalpaus, jossa PRA-taso laskee reniinin vähentyneen munuaiserityksen seurauksena, aliskireenihoito vähentää PRA:ta vasteena reniinin suoralle, kilpailevalle estolle. Vaikka PRA pienenee, aliskireenin välittämä plasman Ang II -tason lasku stimuloi munuaisten reniinin eritystä. Siksi, vaikka aliskireeni ja beetasalpaajat alentavat PRA-tasoja, niillä on erilaisia vaikutuksia plasman reniinipitoisuuteen (PRC): beetasalpaajat vähentävät sitä ja aliskireeni lisää sitä. Kiinan reaktiivisella nousulla on potentiaalisia vaikutuksia aliskireenin verenpainetta alentavaan tehoon – korkeat PRC-tasot voivat teoriassa voittaa aliskireenin aiheuttaman kilpailevan reniinin eston, mikä lisää PRA:ta, Ang II:ta ja verenpainetta.
Aliskireenia on tutkittu monoterapiana ja yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa, mukaan lukien hydroklooritiatsidi, valsartaani ja amlodipiini. Sitä ei ole tutkittu beetasalpaajan läsnä ollessa. Ehdotuksia tulevia tutkimuksia varten on tutkittava, onko olemassa verenpainepotilaita, jotka ovat resistenttejä aliskireenille, mikä on resistenssin mekanismi (mekanismit) ja tapoja voittaa vastustus.
Tämä on prospektiivinen, avoin tutkimus beetasalpaajan (pitkävaikutteisen metoprololin) peräkkäisen lisäyksen vaikutuksesta aliskireeniin plasman reniiniaktiivisuustasoihin ja plasman reniinipitoisuuteen potilailla, joilla on komplisoitumaton hypertensio.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10021
- The Rogosin Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Mukaan otetaan 20 koehenkilöä, joilla on ollut verenpainetauti ja joilla on seuraavat mukaanottokriteerit:
- Ikä 18-80 vuotta
- Vaihe 1 (systolinen 140-159 mmHg tai diastolinen 90-99 mmHg) tai vaihe 2 (systolinen > 160 mmHg tai diastolinen > 100 mmHg) tai nykyinen hoito verenpainetta alentavilla lääkkeillä.
- PRA ≥0,65 ng/ml/h. Jos PRA on alle tämän tason seulontajakson aikana beetasalpaajahoidon tai keskushermoston α2-reseptorin agonistihoidon vuoksi, kohde voidaan ottaa mukaan ja PRA-taso tarkistaa uudelleen hoidon vähentämisen jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi diabetes, joka vaatii farmakologista hoitoa suun kautta tai parenteraalisella hypoglykeemisellä aineella, mukaan lukien insuliini
- TIA, aivohalvaus tai sydäninfarkti
- Astman tai COPD:n historia
- Cockcroft Gaultin arvioitu GFR
- Aiemmat haittatapahtumat beetasalpaaja- tai aliskireenihoidon aikana
- ALT-taso kaksi kertaa normaali
- Toissijaiset verenpainetaudin muodot (esim. renovaskulaarinen, primaarinen aldosteronismi)
- PRA
- Systolinen paine > 180 mm Hg, diastolinen paine > 105 mm Hg
- Raskaana tai imetyksen aikana tai suunnittelemassa raskautta tutkimusjakson aikana
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Aliskireeni ja metoprololisukkinaatti
|
150 mg suun kautta päivittäin 6 viikon ajan.
Annos voidaan nostaa 300 mg:aan suun kautta päivittäin protokollan asettamien verenpaineparametrien mukaan.
Muut nimet:
50 mg suun kautta päivittäin 1 viikon ajan, annos kasvaa 100 mg:aan suun kautta päivittäin tai laskee 25 mg:aan päivittäin toisen viikon ajan protokollan asettamien verenpaineparametrien mukaan.
Koehenkilöt ottavat metoprololia yhteensä 2 viikon ajan, minkä jälkeen sitä vähennetään 5-7 päivän aikana.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Plasman reniinipitoisuus
Aikaikkuna: 5., 6., 7., 9., 10., 11., 12. viikkoa
|
5., 6., 7., 9., 10., 11., 12. viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasma Renin -toiminta
Aikaikkuna: näytös, 4., 6., 7., 9., 10., 11., 12. viikkoa
|
Verikoe, plasman reniiniaktiivisuus eli PRA, mitataan hahmoteltujen käyntien aikana.
|
näytös, 4., 6., 7., 9., 10., 11., 12. viikkoa
|
|
Verenpaine
Aikaikkuna: kaikki käynnit (viikoittain 12 viikon ajan)
|
kaikki käynnit (viikoittain 12 viikon ajan)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Jon D Blumenfeld, M.D., The Rogosin Institute
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Staessen JA, Li Y, Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet. 2006 Oct 21;368(9545):1449-56. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69442-7. Erratum In: Lancet. 2006 Dec 16;368(9553):2124.
- Nussberger J, Wuerzner G, Jensen C, Brunner HR. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril. Hypertension. 2002 Jan;39(1):E1-8. doi: 10.1161/hy0102.102293.
- Sealey JE, Laragh JH. Aliskiren, the first renin inhibitor for treating hypertension: reactive renin secretion may limit its effectiveness. Am J Hypertens. 2007 May;20(5):587-97. doi: 10.1016/j.amjhyper.2007.04.001.
- Oparil S, Yarows SA, Patel S, Fang H, Zhang J, Satlin A. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2007 Jul 21;370(9583):221-229. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61124-6. Erratum In: Lancet. 2007 Nov 3;370(9598):1542.
- Blumenfeld JD, Sealey JE, Mann SJ, Bragat A, Marion R, Pecker MS, Sotelo J, August P, Pickering TG, Laragh JH. Beta-adrenergic receptor blockade as a therapeutic approach for suppressing the renin-angiotensin-aldosterone system in normotensive and hypertensive subjects. Am J Hypertens. 1999 May;12(5):451-9. doi: 10.1016/s0895-7061(99)00005-9.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Verisuonisairaudet
- Hypertensio
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Adrenergiset beeta-antagonistit
- Adrenergiset antagonistit
- Adrenergiset aineet
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Rytmihäiriötä estävät aineet
- Verenpainetta alentavat aineet
- Autonomiset agentit
- Ääreishermoston aineet
- Sympatolyytit
- Adrenergiset beeta-1-reseptoriantagonistit
- Metoprololi
Muut tutkimustunnusnumerot
- 0712009564
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .