Комбинированное ингибирование ренина/бета-блокада

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль в поддержании нормального гомеостаза артериального давления (АД). Нарушения в регуляции этой системы, преимущественно из-за неадекватного подавления секреции ренина почками, вносят вклад в патогенез артериальной гипертензии и ее сердечно-сосудистых, почечных и цереброваскулярных осложнений.

Разработано несколько классов антигипертензивных препаратов, прерывающих РААС. К ним относятся агенты, которые блокируют связывание ангиотензина II (Ang II) с рецептором AT1 (блокаторы рецептора Ang II [ARB]), ингибируют превращение Ang I в Ang II (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [ACE]) и подавляют почечную секрецию ренина. (блокатор бета-адренорецепторов). Эти агенты эффективно снижают АД, особенно у пациентов с артериальной гипертензией с неподавленным уровнем активности ренина плазмы (АРА), и значительно улучшают выживаемость при сердечно-сосудистых заболеваниях, при которых уровни АРА часто повышены (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда).

Секреция ренина частично регулируется ингибированием по принципу обратной связи из-за связывания Ang II с юкстагломерулярной клеткой (JG). Прерывание генерации Ang II или его связывания с рецептором во время лечения ингибитором АПФ или БРА, соответственно, стимулирует секрецию ренина, поскольку ослабляется ингибирование по типу обратной связи и снижается перфузионное давление почек. Последующее реактивное повышение PRA, которое происходит во время лечения этими препаратами, может ограничивать их антигипертензивную эффективность, поскольку уровни Ang I, а затем и Ang II увеличиваются.

Эти наблюдения подтверждают теоретическую и практическую важность фармакологического подавления секреции ренина для предотвращения реактивного повышения PRA, которое происходит во время лечения ингибиторами АПФ и БРА. β-адреноблокаторы подавляют секрецию ренина, ингибируя β1-адренорецепторы, расположенные на ЮГ-клетках. Уровни PRA и Ang II сильно коррелированы, и они соразмерно снижаются во время лечения β-блокатором.

Алискирен является перорально активным непептидным ингибитором ренина. Его антигипертензивная эффективность обусловлена ​​конкурентным антагонизмом ренин-опосредованного превращения ангиотензиногена в Ang I. При лечении алискиреном уровни PRA и Ang II значительно снижаются. В отличие от β-блокады, при которой уровень PRA снижается вследствие снижения почечной секреции ренина, лечение алискиреном снижает PRA в ответ на прямое конкурентное ингибирование ренина. Хотя PRA снижается, опосредованное алискиреном снижение уровня Ang II в плазме стимулирует секрецию почечного ренина. Следовательно, хотя алискирен и β-блокаторы снижают уровни PRA, они по-разному влияют на концентрацию ренина в плазме (PRC): β-блокаторы снижают ее, а алискирен повышают. Реактивное повышение PRC имеет потенциальные последствия в отношении антигипертензивной эффективности алискирена - высокие уровни PRC теоретически могут преодолеть конкурентное ингибирование ренина алискиреном, тем самым увеличивая PRA, Ang II и АД.

Алискирен изучался в качестве монотерапии и в сочетании с другими антигипертензивными препаратами, включая гидрохлоротиазид, валсартан и амлодипин. Применение β-адреноблокаторов не изучалось. Предложения для будущих исследований включают изучение того, существуют ли гипертоники, устойчивые к алискирену, каков механизм (механизмы) устойчивости и способы преодоления устойчивости.

Это проспективное открытое исследование влияния последовательного добавления β-блокатора (метопролола пролонгированного высвобождения) к алискирену на уровни активности ренина в плазме и концентрацию ренина в плазме у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией.