Gecombineerde renine-inhibitie/bètablokkade

Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) speelt een centrale rol bij het handhaven van de homeostase van de normale bloeddruk (BP). Verstoringen in de regulatie van dit systeem, voornamelijk als gevolg van het onvermogen om reninesecretie door de nieren adequaat te onderdrukken, dragen bij aan de pathogenese van hypertensie en de cardiovasculaire, renale en cerebrovasculaire complicaties ervan.

Er zijn verschillende klassen antihypertensiva ontwikkeld die de RAAS onderbreken. Deze omvatten middelen die de binding van angiotensine II (Ang II) aan de AT1-receptor (Ang II-receptorblokkers [ARB]) blokkeren, de omzetting van Ang I naar Ang II remmen (angiotensine-converterend-enzymremmers [ACE]-remmers) en de renale secretie van renine onderdrukken. (bèta-adrenerge receptorblokker). Deze middelen verlagen effectief de bloeddruk, in het bijzonder bij de hypertensieve patiënt met een niet-onderdrukt niveau van renine-activiteit in het plasma (PRA), en verbeteren de overleving aanzienlijk bij hart- en vaatziekten waarbij de PRA-waarden vaak verhoogd zijn (bijv. Hartfalen, myocardinfarct).

Reninesecretie wordt gedeeltelijk gereguleerd door feedbackremming als gevolg van binding van Ang II aan de juxtaglomerulaire cel (JG). Onderbreking van de Ang II-generatie of de receptorbinding ervan tijdens behandeling met respectievelijk een ACE-remmer of ARB stimuleert de reninesecretie omdat feedbackremming wordt verzwakt en de renale perfusiedruk wordt verlaagd. De daaruit voortvloeiende, reactieve toename van PRA die optreedt tijdens de behandeling met deze geneesmiddelen kan hun antihypertensieve werkzaamheid beperken omdat Ang I- en vervolgens Ang II-spiegels toenemen.

Deze observaties versterken het theoretische en praktische belang van farmacologische onderdrukking van reninesecretie om de reactieve toename van PRA te voorkomen die optreedt tijdens behandeling met ACE-remmers en ARB's. β-blokkers onderdrukken reninesecretie door β1-adrenerge receptoren op JG-cellen te remmen. PRA- en Ang II-spiegels zijn sterk gecorreleerd en deze nemen evenredig af tijdens behandeling met een β-blokker.

Aliskiren is een oraal actieve, niet-peptide renineremmer. De antihypertensieve werkzaamheid is te danken aan het competitieve antagonisme van de door renine gemedieerde omzetting van angiotensinogeen in Ang I. Tijdens de behandeling met aliskiren nemen de PRA- en Ang II-spiegels significant af. In tegenstelling tot β-blokkade, waarbij het PRA-niveau afneemt als gevolg van een verminderde secretie van renine door de nieren, verlaagt behandeling met aliskiren PRA als reactie op de directe, competitieve remming van renine. Hoewel PRA afneemt, stimuleert de door aliskiren gemedieerde verlaging van de plasma-Ang II-spiegel de renale reninesecretie. Hoewel aliskiren en β-blokkers dus beide de PRA-spiegels verlagen, hebben ze uiteenlopende effecten op de plasmaconcentratie van renine (PRC): β-blokkers verlagen deze en aliskiren verhoogt deze. De reactieve stijging van PRC heeft potentiële implicaties met betrekking tot de antihypertensieve werkzaamheid van aliskiren - hoge PRC-niveaus kunnen theoretisch de competitieve remming van renine door aliskiren overwinnen, waardoor PRA, Ang II en BP toenemen.

Aliskiren is onderzocht als monotherapie en in combinatie met andere antihypertensiva, waaronder hydrochloorthiazide, valsartan en amlodipine. Het is niet onderzocht in aanwezigheid van een β-blokker. Voorstellen voor toekomstige studies zijn onder meer nagaan of er al dan niet hypertensiva zijn die resistent zijn tegen aliskiren, wat het (de) mechanisme(n) is voor de resistentie en manieren om de resistentie te overwinnen.

Dit is een prospectieve, open-label studie naar het effect van de sequentiële toevoeging van een β-blokker (metoprolol met verlengde afgifte) aan aliskiren op de niveaus van plasmarenineactiviteit en plasmarenineconcentratie bij proefpersonen met ongecompliceerde hypertensie.