Inhibition de la rénine/blocage bêta combinés

Le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) joue un rôle central dans le maintien de l'homéostasie de la pression artérielle (TA) normale. Des dérèglements dans la régulation de ce système, principalement dus à l'incapacité à supprimer de manière appropriée la sécrétion de rénine par le rein, contribuent à la pathogenèse de l'hypertension et à ses complications cardiovasculaires, rénales et cérébrovasculaires.

Plusieurs classes de médicaments antihypertenseurs qui interrompent le RAAS ont été développées. Ceux-ci comprennent des agents qui bloquent la liaison de l'angiotensine II (Ang II) au récepteur AT1 (bloqueurs des récepteurs de l'Ang II [ARB]), inhibent la conversion de l'Ang I en Ang II (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [ECA]) et suppriment la sécrétion rénale de rénine (bloqueur des récepteurs bêta-adrénergiques). Ces agents abaissent efficacement la PA, en particulier chez le patient hypertendu avec un taux d'activité rénine plasmatique (PRA) non supprimé, et améliorent significativement la survie dans les maladies cardiovasculaires dans lesquelles les taux de PRA sont souvent élevés (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde).

La sécrétion de rénine est régulée, en partie, par une rétro-inhibition due à la liaison de l'Ang II à la cellule juxtaglomérulaire (JG). L'interruption de la génération d'Ang II ou de sa liaison au récepteur pendant le traitement avec un inhibiteur de l'ECA ou un ARA, respectivement, stimule la sécrétion de rénine car la rétro-inhibition est atténuée et la pression de perfusion rénale est réduite. L'augmentation consécutive et réactive de l'ARP qui se produit pendant le traitement avec ces médicaments peut limiter leur efficacité antihypertensive car les taux d'Ang I et, par la suite, d'Ang II augmentent.

Ces observations renforcent l'importance théorique et pratique de la suppression pharmacologique de la sécrétion de rénine pour prévenir l'augmentation réactive de la PRA qui se produit pendant le traitement avec les inhibiteurs de l'ECA et les ARA. Les β-bloquants suppriment la sécrétion de rénine en inhibant les récepteurs β1-adrénergiques situés sur les cellules JG. Les niveaux de PRA et d'Ang II sont fortement corrélés et ceux-ci diminuent proportionnellement au cours du traitement par un β-bloquant.

L'aliskirène est un inhibiteur de la rénine non peptidique actif par voie orale. Son efficacité antihypertensive est due à l'antagonisme compétitif de la conversion médiée par la rénine de l'angiotensinogène en Ang I. Pendant le traitement par l'aliskirène, les taux de PRA et d'Ang II diminuent significativement. Contrairement au β-blocage, dans lequel le taux de PRA diminue en raison de la diminution de la sécrétion rénale de rénine, le traitement par l'aliskirène diminue le PRA en réponse à l'inhibition compétitive directe de la rénine. Bien que la PRA diminue, la diminution médiée par l'aliskirène du taux plasmatique d'Ang II stimule la sécrétion de rénine rénale. Ainsi, bien que l'aliskirène et les β-bloquants diminuent tous deux les taux de PRA, ils ont des effets divergents sur la concentration plasmatique de rénine (PRC) : les β-bloquants la diminuent et l'aliskirène l'augmente. L'augmentation réactive de la PRC a des implications potentielles concernant l'efficacité antihypertensive de l'aliskiren - des niveaux élevés de PRC peuvent théoriquement surmonter l'inhibition compétitive de la rénine par l'aliskiren, augmentant ainsi la PRA, l'Ang II et la BP.

L'aliskirène a été étudié en monothérapie et en association avec d'autres médicaments antihypertenseurs, notamment l'hydrochlorothiazide, le valsartan et l'amlodipine. Il n'a pas été étudié en présence d'un β-bloquant. Les propositions d'études futures incluent la recherche de savoir s'il existe ou non des hypertendus résistants à l'aliskirène, le(s) mécanisme(s) de la résistance et les moyens de surmonter la résistance.

Il s'agit d'une étude prospective en ouvert de l'effet de l'ajout séquentiel d'un β-bloquant (métoprolol à libération prolongée) à l'aliskirène sur les niveaux d'activité rénine plasmatique et la concentration plasmatique de rénine chez des sujets souffrant d'hypertension non compliquée.