Kombineret reninhæmning/betablokade

Renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) spiller en central rolle i opretholdelsen af ​​normal blodtryk (BP) homeostase. Forstyrrelser i reguleringen af ​​dette system, hovedsageligt på grund af den manglende undertrykkelse af renin-sekretion fra nyrerne, bidrager til patogenesen af ​​hypertension og dets kardiovaskulære, renale og cerebrovaskulære komplikationer.

Der er udviklet adskillige klasser af antihypertensiv medicin, der afbryder RAAS. Disse omfatter midler, der blokerer angiotensin II (Ang II) binding til AT1-receptoren (Ang II-receptorblokkere [ARB]), hæmmer omdannelse af Ang I til Ang II (angiotensin-konverterende enzym [ACE]-hæmmere) og undertrykker renin-sekretion af renin (beta-adrenerg receptorblokker). Disse midler sænker effektivt BP, især hos den hypertensive patient med et ikke-supprimeret plasmareninaktivitet (PRA) niveau, og forbedrer signifikant overlevelse i kardiovaskulære sygdomme, hvor PRA-niveauer ofte er forhøjede (f.eks. hjertesvigt, myokardieinfarkt).

Reninsekretion reguleres til dels af feedback-hæmning på grund af Ang II-binding til den juxtaglomerulære celle (JG). Afbrydelse af Ang II-generering eller dens receptorbinding under behandling med henholdsvis en ACE-hæmmer eller ARB stimulerer reninsekretion, fordi feedback-hæmning dæmpes, og nyreperfusionstrykket reduceres. Den deraf følgende reaktive stigning i PRA, der opstår under behandling med disse lægemidler, kan begrænse deres antihypertensive effekt, fordi Ang I og efterfølgende Ang II niveauer stiger.

Disse observationer forstærker den teoretiske og praktiske betydning af farmakologisk suppression af reninsekretion for at forhindre den reaktive stigning i PRA, der opstår under behandling med ACE-hæmmere og ARB'er. β-blokkere undertrykker reninsekretion ved at hæmme β1-adrenerge receptorer placeret på JG-celler. PRA- og Ang II-niveauer er stærkt korrelerede, og disse falder tilsvarende under behandling med en β-blokker.

Aliskiren er en oralt aktiv, ikke-peptid reninhæmmer. Dets antihypertensive effekt skyldes den kompetitive antagonisme af den reninmedierede omdannelse af angiotensinogen til Ang I. Under aliskiren-behandling falder PRA- og Ang II-niveauerne signifikant. I modsætning til β-blokade, hvor PRA-niveauet falder som følge af reduceret renin-sekretion af renin, reducerer aliskirenbehandling PRA som reaktion på den direkte, kompetitive hæmning af renin. Selvom PRA falder, stimulerer det aliskiren-medierede fald i plasma Ang II-niveauet renal reninsekretion. Selvom aliskiren og β-blokkere begge sænker PRA-niveauer, har de divergerende virkninger på plasmakoncentrationen af ​​renin (PRC): β-blokkere reducerer den, og aliskiren øger den. Den reaktive stigning i PRC har potentielle implikationer med hensyn til den antihypertensive virkning af aliskiren - høje PRC-niveauer kan teoretisk overvinde aliskirens kompetitive hæmning af renin og derved øge PRA, Ang II og BP.

Aliskiren er blevet undersøgt som monoterapi og i kombination med andre antihypertensiva, herunder hydrochlorthiazid, valsartan og amlodipin. Det er ikke blevet undersøgt i nærværelse af en β-blokker. Forslag til fremtidige undersøgelser inkluderer at forfølge, hvorvidt der er hypertensive patienter, som er resistente over for aliskiren, hvad mekanismen/mekanismerne er for resistensen og måder at overvinde resistensen på.

Dette er en prospektiv, åben undersøgelse af effekten af ​​sekventiel tilføjelse af en β-blokker (metoprolol med forlænget frigivelse) til aliskiren på niveauet af plasmareninaktivitet og plasmareninkoncentration hos personer med ukompliceret hypertension.