Farmakokinetika metadonu a srdeční účinky u novorozenců

Bolestivé výkony jsou v péči JIP o nemocné novorozence časté. Novorozenci jsou schopni vnímat bolest v době vývoje plodu, kdy dosáhnou našich současných limitů životaschopnosti kolem 23-24 týdnů po menstruačním věku.1 Bolestivé procedury zahrnují odsávání při mechanické ventilaci, umístění torakostomické trubice, kopnutí do paty a venepunkci pro odběr krve, a péče po chirurgických zákrocích, jako je podvázání PDA a resekce střeva. Simons et al nedávno informovali o počtu bolestivých výkonů na velké jednotce intenzivní péče v Rotterdamu a poskytli přehled o frekvenci takových výkonů na jiných jednotkách intenzivní péče.2 Tento přehled ukazuje, že před propuštěním z JIP mohou novorozenci zažít až 376 bolestivých zákroků a až 61 bolestivých zákroků za jediný den (nebo více, pokud nebyly všechny zákroky pozorovány nebo hlášeny). Nejčastějšími výkony byly kopání do paty a odsávání, obojí spojené s nutností mechanické ventilace. Lokální léčba bolesti způsobené kopnutím do paty nebyla úspěšná pomocí EMLA3 nebo tetracainu.4

Během počáteční péče na JIP o kojence podporované mechanickou ventilací se obvykle poskytuje systémová analgezie s parenterální léčbou fentanylem nebo morfinem. Většina novorozenců je extubována brzy po narození a pokračování systémové léčby analgetiky není potřeba. Jiní novorozenci mají problémy spojené s chronickou bolestí nebo pokračujícími bolestivými postupy, jako jsou chirurgické problémy, chronické onemocnění plic, anomálie dýchacích cest, plicní hypoplazie a plicní hypertenze po ECMO a vrozené brániční kýle. Tito pacienti často vyžadují mechanickou ventilaci po dobu týdnů a někdy i měsíců. Během této prodloužené péče je systémová analgezie změněna na enterální dávkování, aby se snížilo riziko infekce spojené s centrálními katétry a aby se snížil počet zavedení intravenózních katétrů.

Morfin a fentanyl podávané enterálně neposkytují spolehlivé systémové koncentrace a účinky kvůli metabolismu prvního průchodu játry. Fentanyl je metabolizován při prvním průchodu pomocí CYP3A4 během průchodu střevy a játry. Morfin podléhá metabolismu prvního průchodu játry primárně prostřednictvím UGT2B7. Kromě toho je u morfinu jeden z jeho hlavních metabolitů, 3-glukuronid, antianalgetický a může způsobit dysforii. Účinné a dobře charakterizované systémové analgetikum, které lze podávat enterálně, je zapotřebí pro péči o kojence, kteří vyžadují dlouhodobou analgetickou léčbu, a metadon může tyto potřeby splnit.

Metadonová léčba u dospělých poskytuje účinnou systémovou analgezii po enterálním podání prostřednictvím vazby na mu opioidní receptor s širokým rozsahem uváděných poločasů 5 až 130 hodin,5 2 až 50 hodin,6 a 33 až 46 hodin; 7 a biologická dostupnost v rozmezí od 41 do 95 %.8, 9

Nedávno bylo hlášeno, že metadon prodlužuje QTc u dospělých dostávajících velké dávky metadonu během chronické léčby, často s dalšími predisponujícími faktory pro prodloužení QT. Metadon je vydáván v racemické směsi, jejíž enantiomery mají různou účinnost pro analgezii a pro vazbu na myokard za účelem potenciálního prodloužení QT. Kromě toho různé enantiomery vykazují komplexní kinetiku u dospělých, protože podléhají metabolismu, primárně prostřednictvím CYP3A4, CYP2B6 a CYP2C19. Tato studie bude hodnotit kinetiku a biologickou dostupnost metadonových enantiomerů a jejich účinky na QT u novorozenců a malých kojenců.