Farmacocinética da metadona e efeitos cardíacos em recém-nascidos

Procedimentos dolorosos são frequentes durante o cuidado de recém-nascidos doentes na UTIN. Os recém-nascidos são capazes de sentir dor no momento do desenvolvimento fetal, quando atingem nossos limites atuais de viabilidade em torno de 23 a 24 semanas após a idade menstrual.1 Procedimentos dolorosos incluem sucção durante ventilação mecânica, colocação de tubo de toracostomia, punção do calcanhar e punção venosa para coleta de sangue, e cuidados após procedimentos cirúrgicos, como ligadura do PCA e ressecção intestinal. Simons et al relataram recentemente o número de procedimentos dolorosos em uma grande UTIN em Roterdã e forneceram uma revisão da frequência de tais procedimentos em outras UTINs.2 Esta revisão mostra que antes da alta da UTIN, os recém-nascidos podem passar por até 376 procedimentos dolorosos e até 61 procedimentos dolorosos em um único dia (ou mais se todos os procedimentos não forem observados ou relatados). Os procedimentos mais frequentes foram punção plantar e aspiração, ambos associados à necessidade de ventilação mecânica. O tratamento tópico da dor da punção do calcanhar não foi bem-sucedido com EMLA3 ou tetracaína.4

Durante os cuidados iniciais na UTIN para bebês com ventilação mecânica, a analgesia sistêmica geralmente é fornecida com tratamento parenteral com fentanil ou morfina. A maioria dos neonatos é extubada logo após o nascimento, não sendo necessário tratamento sistêmico contínuo com analgésicos. Outros recém-nascidos têm problemas associados à dor crônica ou procedimentos dolorosos contínuos, como problemas cirúrgicos, doença pulmonar crônica, anomalias das vias aéreas, hipoplasia pulmonar e hipertensão pulmonar após ECMO e correção de hérnia diafragmática congênita. Esses pacientes geralmente requerem ventilação mecânica por semanas e, às vezes, meses. Durante esse cuidado prolongado, a analgesia sistêmica é alterada para dosagem enteral para reduzir os riscos de infecção associados aos cateteres centrais e para reduzir o número de inserções de cateteres intravenosos.

A morfina e o fentanil administrados por via enteral não fornecem concentrações e efeitos sistêmicos confiáveis ​​devido ao metabolismo de primeira passagem. O fentanil sofre metabolismo de primeira passagem pelo CYP3A4 durante a passagem pelos intestinos e fígado. A morfina sofre metabolismo hepático de primeira passagem principalmente por UGT2B7. Além da morfina, um de seus principais metabólitos, o 3-glicuronídeo, é antianalgésico e pode causar disforia. Um analgésico sistêmico eficaz e bem caracterizado que possa ser administrado por via enteral é necessário para o cuidado de lactentes que requerem tratamento analgésico prolongado e a metadona pode atender a essas necessidades.

O tratamento com metadona em adultos fornece analgesia sistêmica eficaz após administração enteral através da ligação ao receptor opióide mu com uma ampla gama de meias-vidas relatadas de 5 a 130 horas,5 2 a 50 horas6 e 33 a 46 horas; 7 e biodisponibilidade variando de 41 a 95%.8, 9

Recentemente, foi relatado que a metadona prolonga o intervalo QTc em adultos recebendo grandes doses de metadona durante o tratamento crônico, muitas vezes com fatores predisponentes adicionais para prolongamento do intervalo QT. A metadona é dispensada em uma mistura racêmica cujos enantiômeros têm diferentes potências para analgesia e para ligação ao miocárdio para potencialmente prolongar o intervalo QT. Além disso, os diferentes enantiômeros exibem cinética complexa em adultos à medida que sofrem metabolismo, principalmente por CYP3A4, CYP2B6 e CYP2C19. Este estudo avaliará a cinética e a biodisponibilidade dos enantiômeros da metadona e seus efeitos no intervalo QT de recém-nascidos e lactentes.