Pharmacocinétique de la méthadone et effets cardiaques chez les nouveau-nés

Les procédures douloureuses sont fréquentes lors des soins en USIN des nouveau-nés malades. Les nouveau-nés sont capables de percevoir la douleur au moment du développement fœtal lorsqu'ils atteignent nos limites actuelles de viabilité environ 23 à 24 semaines après l'âge menstruel. et les soins à la suite d'interventions chirurgicales telles que la ligature PDA et la résection intestinale. Simons et al ont récemment rapporté le nombre de procédures douloureuses dans une grande USIN à Rotterdam et ont fourni un examen de la fréquence de ces procédures dans d'autres USIN.2 Cette revue montre qu'avant leur sortie de l'USIN, les nouveau-nés peuvent subir jusqu'à 376 procédures douloureuses et jusqu'à 61 procédures douloureuses en une seule journée (ou plus si toutes les procédures n'ont pas été observées ou signalées). Les procédures les plus fréquentes étaient la ponction au talon et l'aspiration, toutes deux associées à la nécessité d'une ventilation mécanique. Le traitement topique de la douleur causée par la piqûre au talon n'a pas été efficace avec EMLA3 ou la tétracaïne.4

Lors des soins initiaux de l'USIN pour les nourrissons assistés par ventilation mécanique, une analgésie systémique est généralement fournie avec un traitement parentéral avec du fentanyl ou de la morphine. La plupart des nouveau-nés sont extubés peu après la naissance et un traitement systémique continu avec des analgésiques n'est pas nécessaire. D'autres nouveau-nés ont des problèmes associés à la douleur chronique ou à des procédures douloureuses continues, tels que des problèmes chirurgicaux, une maladie pulmonaire chronique, des anomalies des voies respiratoires, une hypoplasie pulmonaire et une hypertension pulmonaire après une ECMO et une réparation d'une hernie diaphragmatique congénitale. Ces patients nécessitent souvent une ventilation mécanique pendant des semaines et parfois des mois. Au cours de ces soins prolongés, l'analgésie systémique est remplacée par une administration entérale afin de réduire les risques d'infection associés aux cathéters centraux et de réduire le nombre d'insertions de cathéters intraveineux.

La morphine et le fentanyl administrés par voie entérale ne fournissent pas de concentrations et d'effets systémiques fiables en raison du métabolisme de premier passage. Le fentanyl subit un métabolisme de premier passage par le CYP3A4 lors de son passage dans les intestins et le foie. La morphine subit un métabolisme hépatique de premier passage principalement par l'UGT2B7. De plus pour la morphine, l'un de ses principaux métabolites, le 3-glucuronide, est anti-analgésique et peut provoquer une dysphorie. Un analgésique systémique efficace et bien caractérisé pouvant être administré par voie entérale est nécessaire pour les soins des nourrissons qui nécessitent un traitement analgésique prolongé et la méthadone peut répondre à ces besoins.

Le traitement à la méthadone chez l'adulte fournit une analgésie systémique efficace après administration entérale en se liant au récepteur opioïde mu avec une large gamme de demi-vies rapportées de 5 à 130 heures,5 de 2 à 50 heures,6 et de 33 à 46 heures ; 7 et une biodisponibilité allant de 41 à 95 %.8, 9

Récemment, il a été rapporté que la méthadone prolongeait l'intervalle QTc chez les adultes recevant de fortes doses de méthadone au cours d'un traitement chronique, souvent avec des facteurs prédisposant supplémentaires à l'allongement de l'intervalle QT. La méthadone est distribuée dans un mélange racémique dont les énantiomères ont une puissance différente pour l'analgésie et pour se lier au myocarde afin de prolonger potentiellement l'intervalle QT. De plus, les différents énantiomères présentent une cinétique complexe chez les adultes lorsqu'ils subissent un métabolisme, principalement par le CYP3A4, le CYP2B6 et le CYP2C19. Cette étude évaluera la cinétique et la biodisponibilité des énantiomères de la méthadone et ses effets sur l'intervalle QT des nouveau-nés et des jeunes nourrissons.