Methadon-Pharmakokinetik und kardiale Wirkungen bei Neugeborenen

Während der Versorgung kranker Neugeborener auf der neonatologischen Intensivstation kommt es häufig zu schmerzhaften Eingriffen. Neugeborene können zum Zeitpunkt der fötalen Entwicklung Schmerzen wahrnehmen, wenn sie etwa 23–24 Wochen nach dem Menstruationsalter unsere derzeitigen Grenzen der Lebensfähigkeit erreichen.1 Zu den schmerzhaften Eingriffen gehören das Absaugen während der mechanischen Beatmung, die Platzierung einer Thorakostomiekanüle, die Fersenlanze und die Venenpunktion zur Blutentnahme, und Pflege nach chirurgischen Eingriffen wie PDA-Ligation und Darmresektion. Simons et al. berichteten kürzlich über die Anzahl schmerzhafter Eingriffe auf einer großen neonatologischen Intensivstation in Rotterdam und lieferten einen Überblick über die Häufigkeit solcher Eingriffe auf anderen neonatologischen Intensivstationen.2 Diese Übersicht zeigt, dass Neugeborene vor der Entlassung aus der NICU bis zu 376 schmerzhafte Eingriffe und bis zu 61 schmerzhafte Eingriffe an einem einzigen Tag erfahren können (oder mehr, wenn nicht alle Eingriffe beobachtet oder gemeldet wurden). Die häufigsten Verfahren waren Fersenlanze und Absaugen, beides verbunden mit der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung. Die topische Behandlung von Schmerzen durch Fersenlanze war mit EMLA3 oder Tetracain nicht erfolgreich.4

Während der initialen NICU-Versorgung von Säuglingen, die mit mechanischer Beatmung unterstützt werden, wird eine systemische Analgesie normalerweise mit einer parenteralen Behandlung mit Fentanyl oder Morphin bereitgestellt. Die meisten Neugeborenen werden kurz nach der Geburt extubiert, und eine fortgesetzte systemische Behandlung mit Analgetika ist nicht erforderlich. Andere Neugeborene haben Probleme im Zusammenhang mit chronischen Schmerzen oder fortgesetzten schmerzhaften Eingriffen, wie z. B. chirurgische Probleme, chronische Lungenerkrankungen, Anomalien der Atemwege, Lungenhypoplasie und pulmonale Hypertonie nach ECMO und angeborener Zwerchfellhernienoperation. Diese Patienten benötigen oft wochen- und manchmal monatelang eine mechanische Beatmung. Während dieser verlängerten Behandlung wird die systemische Analgesie auf eine enterale Dosierung umgestellt, um das mit zentralen Kathetern verbundene Infektionsrisiko zu verringern und die Anzahl der intravenösen Kathetereinführungen zu reduzieren.

Enteral verabreichtes Morphin und Fentanyl liefern aufgrund des First-Pass-Metabolismus keine zuverlässigen systemischen Konzentrationen und Wirkungen. Fentanyl unterliegt während der Passage durch den Darm und die Leber einem First-Pass-Metabolismus durch CYP3A4. Morphin wird primär durch UGT2B7 einem hepatischen First-Pass-Metabolismus unterzogen. Zusätzlich zu Morphin wirkt einer seiner Hauptmetaboliten, das 3-Glucuronid, anti-analgetisch und kann Dysphorie verursachen. Ein wirksames und gut charakterisiertes systemisches Analgetikum, das enteral verabreicht werden kann, wird für die Versorgung von Säuglingen benötigt, die eine längere analgetische Behandlung benötigen, und Methadon kann diesen Bedarf decken.

Die Behandlung mit Methadon bei Erwachsenen bietet eine wirksame systemische Analgesie nach enteraler Verabreichung durch Bindung an den mu-Opioidrezeptor mit einem breiten Bereich von berichteten Halbwertszeiten von 5 bis 130 Stunden5, 2 bis 50 Stunden6 und 33 bis 46 Stunden; 7 und Bioverfügbarkeit von 41 bis 95 %.8, 9

Kürzlich wurde berichtet, dass Methadon das QTc bei Erwachsenen verlängert, die während einer chronischen Behandlung hohe Methadondosen erhalten, oft mit zusätzlichen prädisponierenden Faktoren für eine QT-Verlängerung. Methadon wird in einer racemischen Mischung verabreicht, deren Enantiomere unterschiedliche Potenz zur Analgesie und zur Bindung an das Myokard haben, um möglicherweise QT zu verlängern. Darüber hinaus zeigen die verschiedenen Enantiomere bei Erwachsenen eine komplexe Kinetik, wenn sie hauptsächlich durch CYP3A4, CYP2B6 und CYP2C19 metabolisiert werden. Diese Studie wird die Kinetik und Bioverfügbarkeit von Methadon-Enantiomeren und ihre Auswirkungen auf die QT von Neugeborenen und jungen Säuglingen bewerten.