Metadonfarmakokinetikk og hjerteeffekter hos nyfødte

Smertefulle prosedyrer er hyppige under NICU-pleie av syke nyfødte. Nyfødte er i stand til å oppfatte smerte innen fosterutviklingen når de når våre nåværende grenser for levedyktighet rundt 23-24 uker etter menstruasjonsalder.1 Smertefulle prosedyrer inkluderer suging under mekanisk ventilasjon, plassering av torakostomirør, hællanse og venepunktur for blodprøvetaking, og omsorg etter kirurgiske prosedyrer som PDA-ligering og tarmreseksjon. Simons et al rapporterte nylig om antall smertefulle prosedyrer i en stor NICU i Rotterdam og ga en gjennomgang av frekvensen av slike prosedyrer fra andre NICU'er.2 Denne gjennomgangen viser at før utskrivning fra NICU kan nyfødte oppleve så mange som 376 smertefulle prosedyrer og så mange som 61 smertefulle prosedyrer på en enkelt dag (eller mer hvis alle prosedyrer ikke ble observert eller rapportert). De hyppigste prosedyrene var hællanse og suging, begge forbundet med behov for mekanisk ventilasjon. Lokal behandling av smerter fra hællanse har ikke vært vellykket med EMLA3 eller tetrakain.4

Under innledende NICU-omsorg for spedbarn støttet med mekanisk ventilasjon, gis systemisk analgesi vanligvis med parenteral behandling med fentanyl eller morfin. De fleste nyfødte ekstuberes like etter fødselen, og fortsatt systemisk behandling med smertestillende midler er ikke nødvendig. Andre nyfødte har problemer forbundet med kroniske smerter eller vedvarende smertefulle prosedyrer, slik som kirurgiske problemer, kronisk lungesykdom, luftveisanomalier, pulmonal hypoplasi og pulmonal hypertensjon etter ECMO og medfødt diafragmabrokk reparasjon. Disse pasientene trenger ofte mekanisk ventilasjon i uker og noen ganger måneder. Under den langvarige behandlingen endres systemisk analgesi til enteral dosering for å redusere risikoen for infeksjon forbundet med sentrale katetre og for å redusere antall intravenøse kateterinnsettinger.

Morfin og fentanyl administrert enteralt gir ikke pålitelige systemiske konsentrasjoner og effekter på grunn av first-pass metabolisme. Fentanyl gjennomgår first-pass metabolisme av CYP3A4 under passasje gjennom tarmen og leveren. Morfin gjennomgår first pass hepatisk metabolisme primært ved UGT2B7. I tillegg til morfin er en av dets hovedmetabolitter, 3-glukuronid, anti-analgetisk og kan forårsake dysfori. Et effektivt og velkarakterisert systemisk analgetikum som kan administreres enteralt er nødvendig for pleie av spedbarn som trenger langvarig smertestillende behandling, og metadon kan dekke disse behovene.

Metadonbehandling hos voksne gir effektiv systemisk analgesi etter enteral administrering gjennom binding til mu-opioidreseptoren med et bredt spekter av rapporterte halveringstider på 5 til 130 timer, 5 2 til 50 timer, 6 og 33 til 46 timer; 7 og biotilgjengelighet fra 41 til 95 %8, 9

Nylig ble metadon rapportert å forlenge QTc hos voksne som fikk store doser metadon under kronisk behandling, ofte med ytterligere predisponerende faktorer for QT-forlengelse. Metadon dispenseres i en racemisk blanding hvis enantiomerer har forskjellig styrke for analgesi og for binding til myokard for å potensielt forlenge QT. I tillegg viser de forskjellige enantiomerene kompleks kinetikk hos voksne når de gjennomgår metabolisme, hovedsakelig av CYP3A4, CYP2B6 og CYP2C19. Denne studien vil evaluere kinetikk og biotilgjengelighet av metadonenantiomerer og dens effekter på QT hos nyfødte og små spedbarn.