Metadonin farmakokinetiikka ja sydänvaikutukset vastasyntyneillä

Kivuliaat toimenpiteet ovat yleisiä sairaiden vastasyntyneiden NICU-hoidon aikana. Vastasyntyneet pystyvät havaitsemaan kipua sikiön kehitysvaiheessa, kun he saavuttavat nykyiset elinkelpoisuusrajamme noin 23–24 viikkoa kuukautisten alkamisen jälkeen.1 Kivuliaita toimenpiteitä ovat imeminen koneellisen ventilaation aikana, torakostomiaputken asettaminen, kantapäälanssi ja laskimopunktio verinäytteen ottoa varten, ja hoito kirurgisten toimenpiteiden jälkeen, kuten PDA-ligaatio ja suolen resektio. Simons ym. raportoivat äskettäin tuskallisten toimenpiteiden määrästä suuressa NICU:ssa Rotterdamissa ja esittivät katsauksen tällaisten toimenpiteiden esiintymistiheydestä muissa NICU:issa.2 Tämä katsaus osoittaa, että ennen kotiutumista NICU:sta vastasyntyneet voivat kokea jopa 376 kivuliasta toimenpidettä ja jopa 61 kivuliasta toimenpidettä yhden päivän aikana (tai enemmän, jos kaikkia toimenpiteitä ei ole havaittu tai raportoitu). Yleisimmät toimenpiteet olivat kantapään lansetti ja imu, jotka molemmat liittyivät koneellisen ilmanvaihdon tarpeeseen. Paikallinen kantapään kivun hoito ei ole onnistunut EMLA3:lla tai tetrakaiinilla.4

Mekaanisella ventilaatiolla tuettujen imeväisten NICU-hoidon alussa systeeminen analgesia tarjotaan yleensä parenteraalisella hoidolla fentanyylillä tai morfiinilla. Suurin osa vastasyntyneistä ekstuboidaan pian syntymän jälkeen, eikä jatkuvaa systeemistä kipulääkkeitä tarvita. Muilla vastasyntyneillä on krooniseen kipuun tai jatkuviin kivuliaita toimenpiteitä liittyviä ongelmia, kuten kirurgisia ongelmia, kroonista keuhkosairautta, hengitysteiden poikkeavuuksia, keuhkojen hypoplasiaa ja keuhkoverenpainetautia ECMO:n ja synnynnäisen palleantyrän korjauksen jälkeen. Nämä potilaat tarvitsevat usein koneellista ventilaatiota viikkoja ja joskus kuukausia. Tämän pitkittyneen hoidon aikana systeeminen analgesia vaihdetaan enteraaliseen annostukseen, jotta vähennetään keskuskatetriin liittyvää infektioriskiä ja vähennetään suonensisäisten katetrin asetusten määrää.

Enteraalisesti annettu morfiini ja fentanyyli eivät tuota luotettavia systeemisiä pitoisuuksia ja vaikutuksia ensikierron metabolian vuoksi. Fentanyyli metaboloituu ensikierron CYP3A4:n kautta kulkiessaan suoliston ja maksan läpi. Morfiini käy läpi ensikierron maksametaboliaa pääasiassa UGT2B7:n kautta. Morfiinin lisäksi yksi sen tärkeimmistä metaboliiteista, 3-glukuronidi, on analgeettinen ja voi aiheuttaa dysforiaa. Tehokas ja hyvin karakterisoitu systeeminen analgeetti, jota voidaan antaa enteraalisesti, tarvitaan pitkittyneen analgeettisen hoidon tarpeessa olevien imeväisten hoitoon, ja metadoni voi täyttää nämä tarpeet.

Metadonihoito aikuisilla tarjoaa tehokkaan systeemisen analgesian enteraalisen annon jälkeen sitoutumalla mu-opioidireseptoriin laajalla raportoidulla puoliintumisajalla 5 - 130 tuntia, 5 - 2 - 50 tuntia, 6 ja 33 - 46 tuntia; 7 ja biologinen hyötyosuus välillä 41-95 %.8, 9

Äskettäin metadonin on raportoitu pidentävän QTc-aikaa aikuisilla, jotka saavat suuria metadonannoksia kroonisen hoidon aikana, usein myös muita altistavia tekijöitä QT-ajan pidentymiseen. Metadoni annostellaan raseemisena seoksena, jonka enantiomeereillä on erilainen voimakkuus analgesiassa ja sydänlihakseen sitoutumisessa QT-ajan mahdollisesti pidentämiseksi. Lisäksi eri enantiomeerit osoittavat monimutkaista kinetiikkaa aikuisilla, kun ne metaboloituvat pääasiassa CYP3A4:n, CYP2B6:n ja CYP2C19:n välityksellä. Tässä tutkimuksessa arvioidaan metadonin enantiomeerien kinetiikkaa ja biologista hyötyosuutta sekä sen vaikutuksia vastasyntyneiden ja nuorten imeväisten QT-aikaan.