Farmakokinetyka metadonu i wpływ na serce u noworodków

Bolesne zabiegi są częste podczas opieki nad chorymi noworodkami na OIOM-ie. Noworodki są zdolne do odczuwania bólu w okresie rozwoju płodowego, kiedy osiągają obecne granice żywotności około 23-24 tygodni po menstruacji.1 Bolesne procedury obejmują odsysanie podczas wentylacji mechanicznej, zakładanie rurki torakostomijnej, lancę piętową i nakłucie żyły w celu pobrania krwi, oraz opieka po zabiegach chirurgicznych, takich jak podwiązanie PDA i resekcja jelita. Simons i wsp. ostatnio opisali liczbę bolesnych zabiegów na dużym OIOM-ie dla noworodków w Rotterdamie i przedstawili przegląd częstości takich zabiegów na innych OIOM-ach dla noworodków.2 Z tego przeglądu wynika, że ​​noworodki przed wypisem z OIOM-u mogą doświadczyć aż 376 bolesnych zabiegów i aż 61 bolesnych zabiegów w ciągu jednego dnia (lub więcej, jeśli nie wszystkie zabiegi były obserwowane lub zgłaszane). Najczęstszymi zabiegami były lanca piętowa i odsysanie, oba związane z koniecznością wentylacji mechanicznej. Miejscowe leczenie bólu spowodowanego nakłuciem pięty nie było skuteczne w przypadku EMLA3 lub tetrakainy.4

W początkowej fazie opieki na OIOM-ie nad niemowlętami wspomaganymi wentylacją mechaniczną analgezję ogólnoustrojową zapewnia się zwykle pozajelitowym leczeniem fentanylem lub morfiną. Większość noworodków ekstubuje się wkrótce po urodzeniu i dalsze leczenie systemowe lekami przeciwbólowymi nie jest konieczne. Inne noworodki mają problemy związane z przewlekłym bólem lub ciągłymi bolesnymi zabiegami, takimi jak problemy chirurgiczne, przewlekła choroba płuc, anomalie dróg oddechowych, niedorozwój płuc i nadciśnienie płucne po zabiegu ECMO i wrodzonej przepukliny przeponowej. Tacy pacjenci często wymagają mechanicznej wentylacji przez tygodnie, a czasem miesiące. Podczas tej przedłużonej opieki analgezja ogólnoustrojowa zostaje zamieniona na dawkowanie dojelitowe, aby zmniejszyć ryzyko infekcji związanej z cewnikami centralnymi i zmniejszyć liczbę wprowadzanych cewników dożylnych.

Morfina i fentanyl podawane dojelitowo nie zapewniają wiarygodnych stężeń ogólnoustrojowych i efektów ze względu na metabolizm pierwszego przejścia. Fentanyl podlega metabolizmowi pierwszego przejścia przez CYP3A4 podczas przechodzenia przez jelita i wątrobę. Morfina podlega metabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę głównie przez UGT2B7. Oprócz morfiny, jeden z jej głównych metabolitów, 3-glukuronid, ma działanie przeciwbólowe i może powodować dysforię. Skuteczny i dobrze scharakteryzowany ogólnoustrojowy lek przeciwbólowy, który można podawać dojelitowo, jest potrzebny do opieki nad niemowlętami wymagającymi przedłużonego leczenia przeciwbólowego, a metadon może zaspokoić te potrzeby.

Leczenie metadonem u dorosłych zapewnia skuteczną ogólnoustrojową analgezję po podaniu dojelitowym poprzez wiązanie się z receptorem opioidowym mu z szerokim zakresem zgłaszanych okresów półtrwania od 5 do 130 godzin,5 od 2 do 50 godzin,6 i od 33 do 46 godzin; 7 i biodostępność w zakresie od 41 do 95%.8, 9

Ostatnio doniesiono, że metadon wydłuża odstęp QTc u dorosłych otrzymujących duże dawki metadonu podczas leczenia przewlekłego, często z dodatkowymi czynnikami predysponującymi do wydłużenia odstępu QT. Metadon jest dozowany w mieszaninie racemicznej, której enancjomery mają różną siłę działania przeciwbólowego i wiązania się z mięśniem sercowym, potencjalnie wydłużając odstęp QT. Ponadto różne enancjomery wykazują złożoną kinetykę u dorosłych, ponieważ podlegają metabolizmowi, głównie przez CYP3A4, CYP2B6 i CYP2C19. Niniejsze badanie oceni kinetykę i biodostępność enancjomerów metadonu oraz ich wpływ na QT noworodków i małych niemowląt.