Farmacokinetiek van methadon en cardiale effecten bij pasgeborenen

Pijnlijke procedures komen vaak voor tijdens de NICU-zorg voor zieke pasgeborenen. Pasgeborenen zijn in staat om pijn waar te nemen tegen de tijd dat ze in de ontwikkeling van de foetus zijn, wanneer ze ongeveer 23-24 weken na de menstruatie onze huidige limieten van levensvatbaarheid bereiken.1 Pijnlijke procedures omvatten afzuiging tijdens mechanische beademing, plaatsing van een thoracostomiecanule, hiellans en venapunctie voor bloedafname, en zorg na chirurgische ingrepen zoals PDA-ligatie en darmresectie. Simons et al rapporteerden onlangs over het aantal pijnlijke procedures in een grote NICU in Rotterdam en gaven een overzicht van de frequentie van dergelijke procedures van andere NICU's.2 Dit overzicht laat zien dat pasgeborenen vóór ontslag uit de NICU maar liefst 376 pijnlijke procedures en maar liefst 61 pijnlijke procedures op één dag kunnen doormaken (of meer als niet alle procedures zijn waargenomen of gerapporteerd). De meest voorkomende procedures waren hiellans en afzuiging, beide in verband met de noodzaak van mechanische ventilatie. Topische behandeling van pijn van hiellans is niet succesvol geweest met EMLA3 of tetracaïne.4

Tijdens de initiële NICU-zorg voor baby's die worden ondersteund met mechanische beademing, wordt systemische analgesie meestal gegeven met parenterale behandeling met fentanyl of morfine. De meeste pasgeborenen worden kort na de geboorte geëxtubeerd en verdere systemische behandeling met analgetica is niet nodig. Andere pasgeborenen hebben problemen in verband met chronische pijn of aanhoudende pijnlijke procedures, zoals chirurgische problemen, chronische longziekte, luchtwegafwijkingen, pulmonale hypoplasie en pulmonale hypertensie na ECMO en herstel van een aangeboren hernia diafragmatica. Deze patiënten hebben vaak weken en soms maanden mechanische beademing nodig. Tijdens die langdurige zorg wordt systemische analgesie gewijzigd in enterale dosering om het risico op infectie geassocieerd met centrale katheters te verminderen en om het aantal intraveneuze katheterinserties te verminderen.

Morfine en fentanyl die enteraal worden toegediend, leveren geen betrouwbare systemische concentraties en effecten op vanwege het first-pass metabolisme. Fentanyl ondergaat first-pass metabolisme door CYP3A4 tijdens passage door de darmen en lever. Morfine ondergaat first-pass levermetabolisme, voornamelijk door UGT2B7. Bovendien is morfine een van de belangrijkste metabolieten, het 3-glucuronide, anti-analgetisch en kan het dysforie veroorzaken. Een effectieve en goed gekarakteriseerde systemische pijnstiller die enteraal kan worden toegediend, is nodig voor de zorg van zuigelingen die een langdurige pijnstillende behandeling nodig hebben en methadon kan aan die behoeften voldoen.

Behandeling met methadon bij volwassenen zorgt voor effectieve systemische analgesie na enterale toediening door binding aan de mu-opioïdreceptor met een breed bereik van gerapporteerde halfwaardetijden van 5 tot 130 uur,5 2 tot 50 uur,6 en 33 tot 46 uur; 7 en biologische beschikbaarheid variërend van 41 tot 95%.8, 9

Onlangs werd gemeld dat methadon QTc verlengt bij volwassenen die grote doses methadon krijgen tijdens chronische behandeling, vaak met extra predisponerende factoren voor QT-verlenging. Methadon wordt afgegeven in een racemisch mengsel waarvan de enantiomeren verschillende potenties hebben voor analgesie en voor binding aan het myocardium om mogelijk QT te verlengen. Bovendien vertonen de verschillende enantiomeren een complexe kinetiek bij volwassenen wanneer ze worden gemetaboliseerd, voornamelijk door CYP3A4, CYP2B6 en CYP2C19. Deze studie zal de kinetiek en biologische beschikbaarheid van methadon-enantiomeren en de effecten ervan op de QT van pasgeborenen en jonge zuigelingen evalueren.