Фармакокинетика метадона и кардиальные эффекты у новорожденных

Болезненные процедуры часты при уходе за больными новорожденными в отделениях интенсивной терапии новорожденных. Новорожденные способны ощущать боль к тому времени внутриутробного развития, когда они достигают наших нынешних пределов жизнеспособности примерно через 23-24 недели после менструального возраста.1 Болезненные процедуры включают аспирацию во время искусственной вентиляции легких, установку торакостомической трубки, пяточное копье и венепункцию для забора крови, и уход после хирургических процедур, таких как перевязка ОАП и резекция кишечника. Simons et al недавно сообщили о количестве болезненных процедур в большом отделении интенсивной терапии в Роттердаме и представили обзор частоты таких процедур в других отделениях интенсивной терапии. Этот обзор показывает, что перед выпиской из отделения интенсивной терапии новорожденным может быть проведено до 376 болезненных процедур и до 61 болезненной процедуры за один день (или больше, если все процедуры не наблюдались или не сообщались). Наиболее частыми процедурами были прокалывание пятки и отсасывание, которые были связаны с необходимостью искусственной вентиляции легких. Местное лечение боли от пяточного копья не было успешным с помощью EMLA3 или тетракаина.4

Во время первоначального ухода за детьми в отделении интенсивной терапии новорожденных с искусственной вентиляцией легких системная анальгезия обычно обеспечивается парентеральным введением фентанила или морфина. Большинству новорожденных экстубируют вскоре после рождения, и длительное системное лечение анальгетиками не требуется. У других новорожденных есть проблемы, связанные с хронической болью или длительными болезненными процедурами, такие как хирургические проблемы, хронические заболевания легких, аномалии дыхательных путей, легочная гипоплазия и легочная гипертензия после ЭКМО и пластики врожденной диафрагмальной грыжи. Этим пациентам часто требуется искусственная вентиляция легких в течение недель, а иногда и месяцев. Во время этого длительного лечения системная анальгезия заменяется энтеральным дозированием, чтобы снизить риск инфекции, связанной с центральными катетерами, и уменьшить количество внутривенных катетеров.

Морфин и фентанил, вводимые энтерально, не обеспечивают надежных системных концентраций и эффектов из-за пресистемного метаболизма. Фентанил подвергается метаболизму первого прохождения с участием CYP3A4 во время прохождения через кишечник и печень. Морфин подвергается печеночному метаболизму при первом прохождении, главным образом, UGT2B7. Помимо морфина, один из его основных метаболитов, 3-глюкуронид, является антианальгетиком и может вызывать дисфорию. Эффективный и хорошо зарекомендовавший себя системный анальгетик, который можно вводить энтерально, необходим для ухода за младенцами, которым требуется длительное обезболивающее лечение, и метадон может удовлетворить эти потребности.

Лечение метадоном у взрослых обеспечивает эффективную системную анальгезию после энтерального введения за счет связывания с мю-опиоидным рецептором с широким диапазоном периодов полувыведения от 5 до 130 часов,5 от 2 до 50 часов,6 и от 33 до 46 часов; 7 и биодоступность от 41 до 95%.8, 9

Недавно сообщалось, что метадон удлиняет интервал QTc у взрослых, получающих большие дозы метадона во время длительного лечения, часто с дополнительными факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QT. Метадон выпускается в виде рацемической смеси, энантиомеры которой обладают разной активностью в отношении обезболивания и связывания с миокардом, потенциально удлиняя интервал QT. Кроме того, различные энантиомеры проявляют сложную кинетику у взрослых, поскольку они подвергаются метаболизму, прежде всего, CYP3A4, CYP2B6 и CYP2C19. В этом исследовании будут оцениваться кинетика и биодоступность энантиомеров метадона и их влияние на интервал QT у новорожденных и детей раннего возраста.