Farmacocinetica del metadone ed effetti cardiaci nei neonati
Sicurezza e farmacocinetica di popolazione a dose singola e biodisponibilità del metadone e dei suoi enantiomeri nei neonati e nei lattanti a 29-48 settimane dall'età mestruale
Gli obiettivi primari di questa proposta sono determinare la cinetica della popolazione per il metadone e i suoi enantiomeri nei neonati pretermine e nei bambini da 29 settimane a 48 settimane dopo l'età mestruale (PMA) che hanno 1 settimana e oltre e stabilire eventuali correlazioni della cinetica con PMA per determinare la biodisponibilità per il metadone somministrato per via enterale in questi neonati e bambini piccoli.
Gli obiettivi secondari di questa proposta sono esplorare possibili cambiamenti genotipici in CYP3A4-3A7-3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 e CYP2D6 e PGO sulla cinetica del metadone nei neonati e nei bambini piccoli e testare la sicurezza del metadone in questa popolazione mediante correlare le concentrazioni plasmatiche degli enantiomeri del metadone, S-metadone e R-metadone, con i cambiamenti nella ripolarizzazione cardiaca mediante misurazione del QT corretto, della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Le procedure dolorose sono frequenti durante la cura dei neonati malati in terapia intensiva neonatale. I neonati sono in grado di percepire il dolore nel momento dello sviluppo fetale quando raggiungono i nostri attuali limiti di vitalità intorno alle 23-24 settimane dopo l'età mestruale.1 Le procedure dolorose includono l'aspirazione durante la ventilazione meccanica, il posizionamento del tubo toracostomico, la lancia calcaneare e la puntura venosa per il prelievo di sangue, e la cura dopo procedure chirurgiche come la legatura del PDA e la resezione intestinale. Simons et al hanno recentemente riferito sul numero di procedure dolorose in una grande UTIN a Rotterdam e hanno fornito una revisione della frequenza di tali procedure da altre UTIN.2 Questa revisione mostra che prima della dimissione dalla terapia intensiva neonatale, i neonati possono subire fino a 376 procedure dolorose e fino a 61 procedure dolorose in un solo giorno (o più se tutte le procedure non sono state osservate o riportate). Le procedure più frequenti sono state la lancia calcaneare e l'aspirazione, entrambe associate alla necessità di ventilazione meccanica. Il trattamento topico del dolore da lancia calcaneare non ha avuto successo con EMLA3 o tetracaina.4
Durante l'assistenza iniziale in terapia intensiva neonatale per i neonati supportati da ventilazione meccanica, l'analgesia sistemica viene solitamente fornita con il trattamento parenterale con fentanil o morfina. La maggior parte dei neonati viene estubata subito dopo la nascita e non è necessario continuare il trattamento sistemico con analgesici. Altri neonati hanno problemi associati a dolore cronico o procedure dolorose continue, come problemi chirurgici, malattie polmonari croniche, anomalie delle vie aeree, ipoplasia polmonare e ipertensione polmonare dopo ECMO e riparazione di ernia diaframmatica congenita. Questi pazienti richiedono spesso la ventilazione meccanica per settimane e talvolta mesi. Durante tale assistenza prolungata, l'analgesia sistemica viene modificata in dosaggio enterale per ridurre i rischi di infezione associati ai cateteri centrali e per ridurre il numero di inserimenti di cateteri endovenosi.
La morfina e il fentanil somministrati per via enterale non forniscono concentrazioni ed effetti sistemici affidabili a causa del metabolismo di primo passaggio. Il fentanil subisce un metabolismo di primo passaggio da parte del CYP3A4 durante il passaggio attraverso l'intestino e il fegato. La morfina subisce il metabolismo epatico di primo passaggio principalmente da UGT2B7. Inoltre per la morfina, uno dei suoi principali metaboliti, il 3-glucuronide, è anti-analgesico e può causare disforia. Per la cura dei neonati che richiedono un trattamento analgesico prolungato è necessario un analgesico sistemico efficace e ben caratterizzato che possa essere somministrato per via enterale e il metadone può soddisfare tali esigenze.
Il trattamento con metadone negli adulti fornisce un'analgesia sistemica efficace dopo somministrazione enterale attraverso il legame al recettore mu per gli oppioidi con un'ampia gamma di emivite riportate da 5 a 130 ore,5 da 2 a 50 ore,6 e da 33 a 46 ore; 7 e biodisponibilità compresa tra il 41 e il 95%.8, 9
Recentemente, è stato riportato che il metadone prolunga l'intervallo QTc negli adulti che ricevono grandi dosi di metadone durante il trattamento cronico, spesso con ulteriori fattori predisponenti per il prolungamento dell'intervallo QT. Il metadone viene dispensato in una miscela racemica i cui enantiomeri hanno diversa potenza per l'analgesia e per il legame al miocardio per prolungare potenzialmente l'intervallo QT. Inoltre, i diversi enantiomeri mostrano una cinetica complessa negli adulti mentre subiscono il metabolismo, principalmente da CYP3A4, CYP2B6 e CYP2C19. Questo studio valuterà la cinetica e la biodisponibilità degli enantiomeri del metadone ei suoi effetti sul QT di neonati e bambini piccoli.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Stati Uniti, 84108
- University of Utah
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Salt Lake City, Utah, Stati Uniti, 84113
- Primary Children's Medical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
CRITERIO DI INCLUSIONE
- I pazienti devono essere in terapia intensiva neonatale o in terapia intensiva con monitoraggio cardiorespiratorio continuo
- PMA tra 29 0/7 e 48 6/7 settimane (EGA alla nascita (settimane) + età postnatale settimane) all'inizio dello studio
- Peso >1499 g al momento dell'iscrizione
- Età postnatale di 3 giorni o più
- Catetere arterioso o venoso idoneo per il prelievo di sangue con catetere e.v. separato. il sito di infusione è preferito, ma non essenziale
- Attualmente in trattamento con dosi in bolo di metadone o fentanil o morfina in dosi in bolo o per infusione per indicazioni cliniche e si prevede di essere trattato per almeno altri 1-2 giorni con oppioidi per lo studio della farmacocinetica a dose singola e di essere trattato per 3-5 giorni più durante lo studio della biodisponibilità
- Ematocrito ≥35%
- Autorizzazione dei genitori
Approvazione da parte del medico curante del paziente
Schema di trattamento 1, studiato per 48 ore dopo un singolo trattamento i.v. dose di metadone
- Nutrirsi o non nutrirsi
Ventilato meccanicamente
Schema di trattamento 2 studiato per 24-48 ore dopo un singolo trattamento i.v. dose di metadone E ancora dopo una singola dose enterale di metadone dopo la fine del campionamento dopo la prima dose; l'ordine delle dosi è randomizzato. Se l'operatore sanitario ritiene che il paziente sia troppo sedato alla fine del campionamento pK dopo la Dose 1, la Dose 2 sarà ritardata fino a quando non si ritenga che il paziente necessiti di trattamento analgesico.
- Tollerare l'alimentazione enterale per 3 giorni consecutivi prima dello studio
CRITERI DI ESCLUSIONE
- Disfunzione epatica clinicamente diagnosticata
- Disfunzione renale diagnosticata clinicamente con diuresi <1,0 ml/kg/ora
- Malformazioni o disfunzioni gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento enterale del farmaco
- Anomalie congenite o altre condizioni ritenute incompatibili con la vita
- Storia di aritmie, esclusa bradicardia associata ad apnea
- Stato cardiorespiratorio instabile
- K+ sierico <3,0 mEq/L
- QTc[H] >0,449 ms utilizzando la correzione di Hodges =QT + 1,75(frequenza - 60).
- Storia familiare di morti cardiache precoci inspiegabili, sincope o sindrome del QT lungo in parenti primari: fratelli, genitori, nonni o zie/zii.
- Trattamento con inibitori e induttori di CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 e PGP inclusi:
amiodarone, carbamazepina, ciprofloxacina, claritromicina, clotrimazolo, desametasone, eritromicina, etosuccimide, fluconazolo, fluoxetina, fluvoxamina, succo di pompelmo, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, metronidazolo, miconazolo, nelfinavir, paroxetina, fenobarbital, fenitoina, quercetina, chini cenare, rifabutina, rifampicina , ritonavir, saquinavir, sulfadimidina, sulfinpirazone, troleandomicina
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Terapia di supporto
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Schema 1
Pazienti che si allattano o non si allattano e sono ventilati meccanicamente, >/=3 giorni di età e 29 0/7 settimane-48 6/7 settimane di PMA, trattati con e.v.
dosi in bolo o infusione di fentanil, morfina o metadone per indicazioni cliniche, con linea arteriosa/venosa in sede e trattamento previsto per almeno altri 1-2 giorni.
Pk campionamento = 0,5 ml di campioni di sangue x6/neonato.
Monitoraggio ECG.
Tre pazienti saranno arruolati in 5 gruppi PMA.
In caso di apnea o ipotensione, i dosaggi per lo Schema di trattamento 2 saranno ridotti (50%); più pazienti saranno studiati nello Schema di trattamento 1 per assicurare che la dose più bassa sia ben tollerata ed efficace.
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Metadone HCl soluzione orale 5 mg/ml Metadone HCl iniettabile 10 ml/ml (richiede diluizione) Dose singola
Altri nomi:
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Sperimentale: Schema 2
I pazienti definiti nello Schema 1, che tollerano l'alimentazione per >/= 3 giorni saranno studiati due volte, dopo i.v.
metadone e dopo metadone enterale dopo la fine del campionamento dopo la prima dose.
Si otterranno 4-5 campioni dopo la dose 1 e dopo la dose 2 a seconda della PMA e del peso.
I pazienti saranno divisi in gruppi in base alla PMA.
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Metadone HCl soluzione orale 5 mg/ml Metadone HCl iniettabile 10 mg/ml (richiede diluizione)
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Trovare la cinetica della popolazione per il metadone e i suoi enantiomeri nei neonati prematuri e nei lattanti da 29 settimane a 48 settimane di PMA di 1 settimana di età e oltre
Lasso di tempo: 48 ore
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48 ore
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Misurare gli effetti degli enantiomeri R e S del metadone sull'intervallo QT nei neonati
Lasso di tempo: 48 ore
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48 ore
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Robert Ward, M.D., University of Utah
Pubblicazioni e link utili
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Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 24569
- 1U10HD045986-01 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
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Descrizione del piano IPD
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