Metadonfarmakokinetik og hjerteeffekter hos nyfødte

Smertefulde procedurer er hyppige under NICU-pleje af syge nyfødte. Nyfødte er i stand til at opfatte smerte på det tidspunkt i fosterudviklingen, når de når vores nuværende grænser for levedygtighed omkring 23-24 uger efter menstruationsalderen.1 Smertefulde procedurer omfatter sugning under mekanisk ventilation, placering af torakostomirør, hællanse og venepunktur til blodprøvetagning, og pleje efter kirurgiske procedurer såsom PDA-ligering og tarmresektion. Simons et al rapporterede for nylig om antallet af smertefulde procedurer i en stor NICU i Rotterdam og gav en gennemgang af hyppigheden af ​​sådanne procedurer fra andre NICU'er.2 Denne gennemgang viser, at før udskrivning fra NICU kan nyfødte opleve så mange som 376 smertefulde procedurer og så mange som 61 smertefulde procedurer på en enkelt dag (eller mere, hvis alle procedurer ikke blev observeret eller rapporteret). De hyppigste procedurer var hællanse og sugning, begge forbundet med behovet for mekanisk ventilation. Topisk behandling af smerter fra hællanse har ikke været vellykket med EMLA3 eller tetracain.4

Under indledende NICU-pleje til spædbørn, der understøttes af mekanisk ventilation, ydes systemisk analgesi normalt med parenteral behandling med fentanyl eller morfin. De fleste nyfødte ekstuberes kort efter fødslen, og der er ikke behov for fortsat systemisk behandling med analgetika. Andre nyfødte har problemer forbundet med kroniske smerter eller fortsatte smertefulde procedurer, såsom kirurgiske problemer, kronisk lungesygdom, luftvejsanomalier, pulmonal hypoplasi og pulmonal hypertension efter ECMO og medfødt diafragmabrok reparation. Disse patienter kræver ofte mekanisk ventilation i uger og nogle gange måneder. Under den langvarige pleje ændres systemisk analgesi til enteral dosering for at reducere risikoen for infektion i forbindelse med centrale katetre og for at reducere antallet af intravenøse kateterindsættelser.

Morfin og fentanyl administreret enteralt giver ikke pålidelige systemiske koncentrationer og virkninger på grund af first-pass metabolisme. Fentanyl gennemgår first-pass metabolisme af CYP3A4 under passage gennem tarmene og leveren. Morfin gennemgår first pass hepatisk metabolisme primært af UGT2B7. Ud over morfin er en af ​​dets vigtigste metabolitter, 3-glucuronid, anti-analgetisk og kan forårsage dysfori. Et effektivt og velkarakteriseret systemisk analgetikum, der kan administreres enteralt, er nødvendigt til pleje af spædbørn, som kræver langvarig smertestillende behandling, og metadon kan opfylde disse behov.

Metadonbehandling hos voksne giver effektiv systemisk analgesi efter enteral administration gennem binding til mu-opioidreceptoren med en lang række rapporterede halveringstider på 5 til 130 timer, 5 2 til 50 timer, 6 og 33 til 46 timer; 7 og biotilgængelighed i området fra 41 til 95%.8, 9

For nylig blev metadon rapporteret at forlænge QTc hos voksne, der fik store doser metadon under kronisk behandling, ofte med yderligere disponerende faktorer for QT-forlængelse. Metadon dispenseres i en racemisk blanding, hvis enantiomerer har forskellig styrke til analgesi og til binding til myokardiet for potentielt at forlænge QT. Derudover udviser de forskellige enantiomerer kompleks kinetik hos voksne, da de undergår metabolisme, primært af CYP3A4, CYP2B6 og CYP2C19. Denne undersøgelse vil evaluere kinetikken og biotilgængeligheden af ​​metadonenantiomerer og dets virkninger på QT hos nyfødte og spædbørn.