Účinky Tranilastu na farmakokinetiku methotrexátu (MTX) u pacientů s revmatoidní artritidou (RA)
Fáze 1, zaslepená, randomizovaná, zkřížená pilotní studie ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky Tranilastu u pacientů s revmatoidní artritidou na methotrexátu
Léčba revmatoidní artritidy se v posledních letech výrazně zlepšila s vědomím, že lepších výsledků lze dosáhnout optimalizací dávkovacího schématu konvenčních léků, které potlačují zánětlivou odpověď v kloubech. Kromě toho vývoj léků na bázi proteinů, které jsou podávány parenterálně (tj. subkutánní injekcí nebo intravenózní infuzí), známých jako biologická léčiva, vedl k ještě lepším klinickým výsledkům. Navzdory tomu však lze u více než 60 % pacientů s revmatoidní artritidou stále očekávat nepřijatelně vysoký stupeň aktivity onemocnění a neúměrně vysoké náklady na biologickou léčbu vedly k přidělování podle hodnocení NICE. Proto existuje potřeba účinnější a méně nákladné léčby.
Navrhovaná studie je navržena tak, aby otestovala potenciální lékové interakce mezi jedním takovým kandidátem na perorální léčbu, tranilastem, a zlatým standardem léčby revmatoidní artritidy, methotrexátem, který se podává jednou týdně perorálně, intramuskulárně nebo intradermálně. Testovaný lék, tranilast, analog přirozeně se vyskytující molekuly, která reguluje zánětlivé reakce, se v současnosti používá při léčbě alergického zánětu a nedávno se ukázalo, že je účinný na zvířecím modelu roztroušené sklerózy. Tranilast je analogem přirozeného metabolitu tryptofanu. Laboratorní studie buněčné biologie ukazují, že tato molekula inhibuje řadu klíčových zánětlivých drah a funkci bílých krvinek, které hrají kritickou roli v zánětlivých projevech revmatoidní artritidy. Cílem této studie je posoudit, zda může být tranilast užitečný pro léčbu RA. Na zvířecím modelu revmatoidní artritidy počáteční hodnocení ukázalo, že profylaktické podávání tranilastu interferovalo s rozvojem onemocnění. Terapeuticky, na zvířecím modelu artritidy, byl tranilast velmi účinný a snížil všechny aspekty onemocnění, včetně otoku kloubů, klinického skóre a histologického poškození způsobem závislým na dávce a snížil bolest. Tento stupeň přínosu je dobře srovnatelný s terapeutiky, která byla vysoce úspěšná u lidí, jako je anti-TNF terapie. Kromě toho studie na Kennedy Institute of Rheumatology Division, Imperial College naznačují, že tranilast má v účinných protizánětlivých dávkách větší analgetický účinek než silný steroid dexamethason.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
TEORETICKÝ RÁMEC: Výsledky léčby revmatoidní artritidy se dramaticky zlepšily s poznáním, že zánětlivou složku nemoci je třeba optimálně potlačit v každé fázi jejího vývoje. Všechny existující konvenční perorální terapie jsou však spojeny s omezenou účinností a ztrátou účinnosti v průběhu času. Kromě toho jsou všechny tyto terapie spojeny s významnými problémy toxicity a snášenlivosti. Další přístup k léčbě zahrnuje použití biologických (na proteinech založených), parenterálně podávaných terapií zaměřených proti důležitým zánětlivým molekulám nebo buňkám zapojeným do patologie onemocnění. Navzdory značnému úspěchu anti-TNF terapie, která je jedním z těchto biologických léků, přibližně jedna třetina pacientů neodpovídá adekvátně a náklady na výrobu léku jsou velmi vysoké.
To způsobuje přídělový systém ve všech ekonomikách zdravotnictví. Existuje proto potřeba nových, bezpečných, dobře tolerovaných a účinných léků, které jsou nákladově efektivní. Tranilast (metabolit tryptofanu) je již v Japonsku licencován pro léčbu alergie. Základní vědecké studie, včetně těch provedených v Kennedyho institutu, naznačují, že tento lék potlačuje aktivitu řady klíčových zánětlivých mediátorů a také aktivaci lymfocytů (bílých krvinek) odpovědných za přetrvávání zánětu a související destrukci tkáně u revmatoidů. Proto existovalo zdůvodnění pro testování účinnosti tranilastu in vivo pro léčbu artritidy. Na zvířecím modelu artritidy tranilast účinně snižuje otoky kloubů a odečítá bolest. Vzhledem k tomu, že tranilast je dobře snášen a bezpečný v povolené léčebné indikaci u člověka, je načase otestovat jeho účinnost u revmatoidní artritidy. Většina pacientů s tímto stavem je léčena methotrexátem často v kombinaci s jinými antirevmatoidními léky. Současná studie je předehrou k větší randomizované kontrolované studii zkoumající účinnost tranilastu u revmatoidní artritidy.
ÚČEL: Tato studie vyhodnotí farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost perorální medikace, tranilastu, u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří užívají jinou chorobu modifikující medikaci, methotrexát.
DESIGN: Studie je randomizovaná zkřížená pilotní studie s volitelnou otevřenou fází vyšší dávky.
METODA: Během studie bude pacient dostávat tranilast (300 mg dvakrát denně) nebo placebo po dobu sedmi dnů. Pacient pak bude mít sedmidenní přestávku, po níž bude následovat další sedmidenní období, ve kterém bude pacient dostávat další léky. Budou navštěvovat kliniku alespoň 6krát (screening, 2., 3., 8. a 9. den, poté 5krát ve 2. sezení plus následné sezení. Během studie budou odebírány vzorky krve pro posouzení bezpečnosti a sérových koncentrací studovaného léčiva a interakcí s methotrexátem.
Typ studie
Fáze
- Fáze 1
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Dospělí muži a netěhotné, nekojící ženy ve věku od 18 do 75 let. Sexuálně aktivní ženy musí být buď neplodné, nebo musí být ochotny dodržovat požadavky na antikoncepci.
- Tělesná hmotnost vyšší >40 kg a <120 kg s indexem tělesné hmotnosti (BMI) mezi 19-31 kg/m2
- Klinická anamnéza revmatoidní artritidy podle kritérií ACR a v současné době na stabilním dávkovacím režimu methotrexátu 7,5 až 25 mg jednou týdně jako jejich jediného DMARD (žádné změny v dávkovacím režimu po dobu 4 týdnů před screeningem).
- Negativní těhotenský test z moči (pro všechny ženy kromě žen s prokázanou hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií)
- Subjekty, které jsou schopny a ochotny dát písemný souhlas
Kritéria vyloučení:
- Jakákoli klinicky relevantní abnormalita zjištěná v anamnéze, fyzikálním vyšetření, klinických laboratorních hodnoceních nebo EKG, s výjimkou hodnot souvisejících s revmatoidní artritidou.
- Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace <60 ml/min.
- Významná jaterní insuficience definovaná celkovým bilirubinem vyšším než 25,7 umol/l nebo zvýšením transamináz (ALT, AST) vyšším než 2násobek horní hranice klinického laboratorního rozmezí. Také každý pacient s prokázanou cirhózou nebo anamnézou odpovídající diagnóze cirhózy nebo hepatitidy.
- Pacienti, kteří nejsou na stabilním lékovém režimu DMARD a/nebo NSAID, nebo očekávají, že zůstanou na stabilním lékovém režimu, jak je definováno zahájením nového léku nebo změnou dávkování během 14 dnů před podáním studijního léku.
- Pacienti užívající léky, o nichž je známo, že jsou substráty CYP2C9, nebo užívající digoxin nebo cerivastatin během 14 dnů před 1. relací, nebo užívající léky, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP2C9.
- Známá nebo suspektní přecitlivělost na tranilast nebo na strukturně podobné sloučeniny.
- Anamnéza rekurentních infekcí močových cest nebo ledvinových kamenů.
- Akutní onemocnění v anamnéze během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
- Anamnéza zneužívání alkoholu během 2 let před první dávkou studovaného léku.
- Dna nebo hyperurikémie v anamnéze.
- Anamnéza zneužívání drog během 2 let před první dávkou studovaného léku.
- Použití hodnoceného léčiva během 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
- Darování krve přesahující 500 ml během 56 dnů před první dávkou studovaného léku.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: 1
Během studie bude pacient buď dostávat tranilast (300 mg dvakrát denně) nebo placebo po dobu sedmi dnů.
Pacient pak bude mít sedmidenní přestávku, po níž bude následovat další sedmidenní období, ve kterém bude pacient dostávat další léky.
|
Tranilast (300 mg dvakrát denně) po dobu sedmi dnů při užívání jejich týdenní předepsané dávky methotrexátu.
Následuje 7denní vymývací období před zahájením ramene 2
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: 2
Pacient bude dostávat placebo dvakrát denně po dobu 7 dnů, přičemž bude užívat svou týdenní dávku methotrexátu
|
Pacient bude dostávat tobolku s placebem dvakrát denně, zatímco dostává svou týdenní dávku methotrexátu
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Plazmatická farmakokinetika tranilastu a methotrexátu po opakovaných dávkách tranilastu u pacientů s revmatoidní artritidou.
Časové okno: Předdávkování v den 8 a po celý den 8 a 24 hodin později v den 9 pro obě relace 1 a 2
|
Předdávkování v den 8 a po celý den 8 a 24 hodin později v den 9 pro obě relace 1 a 2
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Posouzena bude také bezpečnost a snášenlivost tranilastu v kombinaci s methotrexátem
Časové okno: Po celou dobu studia
|
Po celou dobu studia
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Peter C Taylor, PhD, Imperial College London
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Platten M, Ho PP, Youssef S, Fontoura P, Garren H, Hur EM, Gupta R, Lee LY, Kidd BA, Robinson WH, Sobel RA, Selley ML, Steinman L. Treatment of autoimmune neuroinflammation with a synthetic tryptophan metabolite. Science. 2005 Nov 4;310(5749):850-5. doi: 10.1126/science.1117634. Erratum In: Science. 2006 Feb 17;311(5763):954.
- Inglis JJ, Criado G, Andrews M, Feldmann M, Williams RO, Selley ML. The anti-allergic drug, N-(3',4'-dimethoxycinnamonyl) anthranilic acid, exhibits potent anti-inflammatory and analgesic properties in arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007 Sep;46(9):1428-32. doi: 10.1093/rheumatology/kem160. Epub 2007 Jul 21.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění imunitního systému
- Autoimunitní onemocnění
- Onemocnění kloubů
- Nemoci pohybového aparátu
- Revmatická onemocnění
- Nemoci pojivové tkáně
- Artritida
- Artritida, revmatoidní
- Fyziologické účinky léků
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Agenti periferního nervového systému
- Analgetika
- Agenti smyslového systému
- Protizánětlivé látky, nesteroidní
- Analgetika, nenarkotika
- Protizánětlivé látky
- Antirevmatika
- Inhibitory agregace krevních destiček
- Membránové transportní modulátory
- Antikonvulziva
- Hormony a látky regulující vápník
- Blokátory vápníkových kanálů
- Antialergické látky
- Antagonisté histaminu H1
- Antagonisté histaminu
- Histaminové látky
- Tranilast
- Kyselina anthranilová
Další identifikační čísla studie
- 112007
- 2007-005357-39 (Číslo EudraCT)
- REC Ref:08/H0707/2 (Jiný identifikátor: Ethics Committee)
- R&D ref: TAYP2010 (Jiný identifikátor: University Identifier)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .