Auswirkungen von Tranilast auf die Pharmakokinetik von Methotrexat (MTX) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA)
Eine verblindete, randomisierte Crossover-Pilotstudie der Phase 1 zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Tranilast bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Methotrexat
Die Behandlung der rheumatoiden Arthritis hat sich in den letzten Jahren erheblich verbessert, da man erkannt hat, dass bessere Ergebnisse erzielt werden können, wenn man das Dosierungsschema herkömmlicher Medikamente optimiert, die die Entzündungsreaktion in den Gelenken unterdrücken. Darüber hinaus hat die Entwicklung von Arzneistoffen auf Proteinbasis, die parenteral verabreicht werden (d. h. durch subkutane Injektion oder intravenöse Infusion), die als Biologika bekannt sind, zu noch besseren klinischen Ergebnissen geführt. Trotzdem ist bei über 60 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis immer noch mit einer unannehmbar hohen Krankheitsaktivität zu rechnen, und die unerschwinglich hohen Kosten der biologischen Therapie haben nach der NICE-Überprüfung zu einer Rationierung geführt. Daher besteht ein Bedarf an einer effektiveren und weniger kostspieligen Behandlung.
Die vorgeschlagene Studie soll potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen zwischen einem solchen oralen Behandlungskandidaten, Tranilast, und der Goldstandardtherapie für rheumatoide Arthritis, Methotrexat, testen, das einmal wöchentlich oral, intramuskulär oder intradermal verabreicht wird. Das zu testende Medikament Tranilast, ein Analogon eines natürlich vorkommenden Moleküls, das Entzündungsreaktionen reguliert, wird derzeit zur Behandlung allergischer Entzündungen eingesetzt und hat sich kürzlich in einem Tiermodell für Multiple Sklerose als wirksam erwiesen. Tranilast ist ein Analogon eines natürlichen Tryptophan-Metaboliten. Laborstudien der Zellbiologie weisen darauf hin, dass dieses Molekül eine Reihe wichtiger Entzündungswege und die Funktion weißer Blutkörperchen hemmt, die eine entscheidende Rolle bei den entzündlichen Merkmalen der rheumatoiden Arthritis spielen. Das Ziel dieser Studie ist es zu beurteilen, ob Tranilast für die Behandlung von RA nützlich sein kann. In einem Tiermodell für rheumatoide Arthritis zeigte eine erste Bewertung, dass die prophylaktische Verabreichung von Tranilast die Entwicklung der Krankheit beeinträchtigt. Therapeutisch war Tranilast in einem Tiermodell für Arthritis sehr wirksam und reduzierte alle Aspekte der Krankheit, einschließlich Gelenkschwellungen, klinischer Bewertung und histologischer Schäden, dosisabhängig, und reduzierte Schmerzen. Dieser Grad an Nutzen lässt sich gut mit Therapeutika vergleichen, die beim Menschen sehr erfolgreich waren, wie z. B. die Anti-TNF-Therapie. Darüber hinaus deuten Studien am Kennedy Institute of Rheumatology Division, Imperial College, darauf hin, dass Tranilast bei wirksamen entzündungshemmenden Dosen eine größere analgetische Wirkung hat als das potente Steroid Dexamethason
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
THEORETISCHER RAHMEN: Die Behandlungsergebnisse bei rheumatoider Arthritis haben sich mit der Erkenntnis, dass die entzündliche Komponente der Krankheit in jedem Stadium ihrer Entwicklung optimal unterdrückt werden muss, dramatisch verbessert. Alle bestehenden konventionellen oralen Therapien sind jedoch mit einer begrenzten Wirksamkeit und einem Wirksamkeitsverlust im Laufe der Zeit verbunden. Darüber hinaus sind alle diese Therapien mit erheblichen Toxizitäts- und Verträglichkeitsproblemen verbunden. Ein weiterer Behandlungsansatz beinhaltet die Verwendung biologischer (auf Protein basierender), parenteral verabreichter Therapien, die gegen wichtige Entzündungsmoleküle oder -zellen gerichtet sind, die an der Krankheitspathologie beteiligt sind. Trotz des beachtlichen Erfolgs der Anti-TNF-Therapie, die eines dieser Biologika ist, sprechen etwa ein Drittel der Patienten nicht ausreichend an und die Kosten der Arzneimittelherstellung sind sehr hoch.
Dies führt zu einer Rationierung in allen Gesundheitsökonomien. Es besteht daher ein Bedarf an neuen, sicheren, gut verträglichen und wirksamen Arzneimitteln, die kostengünstig sind. Tranilast (ein Tryptophan-Metabolit) ist in Japan bereits zur Behandlung von Allergien zugelassen. Wissenschaftliche Grundlagenstudien, einschließlich der am Kennedy Institute durchgeführten, weisen darauf hin, dass dieses Medikament die Aktivität einer Reihe wichtiger Entzündungsmediatoren sowie die Aktivierung von Lymphozyten (weißen Blutkörperchen) unterdrückt, die für die Aufrechterhaltung von Entzündungen und die damit verbundene Gewebezerstörung bei Rheumatoiden verantwortlich sind. Daher gab es einen Grund, die Wirksamkeit von Tranilast in vivo zur Behandlung von Arthritis zu testen. In einem Tiermodell für Arthritis reduziert Tranilast effektiv Gelenkschwellungen und zeigt Schmerzen an. Da Tranilast in der zugelassenen Behandlungsindikation beim Menschen gut verträglich und sicher ist, ist es an der Zeit, seine Wirksamkeit bei rheumatoider Arthritis zu testen. Die Mehrheit der Patienten mit dieser Erkrankung wird mit Methotrexat oft in Kombination mit anderen Antirheumatoiden behandelt. Die aktuelle Studie bildet den Auftakt zu einer größeren randomisierten kontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Tranilast bei rheumatoider Arthritis.
ZWECK: Diese Studie wird die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit eines oralen Medikaments, Tranilast, bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die ein anderes krankheitsmodifizierendes Medikament, Methotrexat, einnehmen, bewerten.
DESIGN: Die Studie ist eine randomisierte Crossover-Pilotstudie mit einer optionalen Open-Label-Phase mit höherer Dosis.
METHODE: Während der Studie erhält der Patient entweder Tranilast (300 mg zweimal täglich) oder ein Placebo-Medikament für einen Zeitraum von sieben Tagen. Der Patient hat dann eine siebentägige Pause, gefolgt von einem weiteren Zeitraum von sieben Tagen, in dem der Patient die anderen Medikamente erhält. Sie werden die Klinik mindestens 6 Mal besuchen (Screening, Tag 2, 3, 8 und 9, dann 5 Mal in Sitzung 2 plus eine Folgesitzung. Während der Studie werden Blutproben entnommen, um die Sicherheit und die Serumkonzentrationen des Studienmedikaments und die Wechselwirkungen mit Methotrexat zu beurteilen.
Studientyp
Phase
- Phase 1
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Erwachsene Männer und nicht schwangere, nicht stillende Frauen zwischen 18 und 75 Jahren. Sexuell aktive Frauen müssen entweder nicht gebärfähig oder bereit sein, die Verhütungsvorschriften einzuhalten.
- Körpergewicht über 40 kg und < 120 kg mit einem Body-Mass-Index (BMI) zwischen 19-31 kg/m2
- Klinische Vorgeschichte von rheumatoider Arthritis gemäß Definition durch ACR-Kriterien und derzeit auf einem stabilen Dosierungsschema von Methotrexat 7,5 bis 25 mg einmal wöchentlich als einzige DMARD (keine Änderungen des Dosierungsschemas für 4 Wochen vor dem Screening).
- Negativer Urin-Schwangerschaftstest (für alle Frauen außer denen mit dokumentiertem Nachweis einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie)
- Probanden, die in der Lage und bereit sind, eine schriftliche Einwilligung zu erteilen
Ausschlusskriterien:
- Jede klinisch relevante Anomalie, die in der Screening-Anamnese, der körperlichen Untersuchung, den klinischen Laboruntersuchungen oder dem EKG identifiziert wurde, mit Ausnahme von Werten im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis.
- Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <60 ml/min.
- Signifikante Leberinsuffizienz, definiert durch Gesamtbilirubin von mehr als 25,7 umol/l oder Transaminase(ALT, AST)-Erhöhungen von mehr als dem 2-fachen der Obergrenze des klinischen Laborbereichs. Auch jeder Patient mit dokumentierter Zirrhose oder einer Vorgeschichte, die mit einer Diagnose von Zirrhose oder Hepatitis übereinstimmt.
- Patienten, die kein stabiles DMARD- und/oder NSAID-Medikamentenschema einnehmen oder erwarten, ein stabiles Medikamentenschema beizubehalten, wie definiert durch Beginn eines neuen Medikaments oder Änderung der Dosierung innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienmedikation.
- Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie Substrate von CYP2C9 sind, oder Digoxin oder Cerivastatin innerhalb von 14 Tagen vor Sitzung 1 einnehmen, oder Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie CYP2C9 hemmen oder induzieren.
- Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Tranilast oder strukturell ähnliche Verbindungen.
- Vorgeschichte von wiederkehrenden Harnwegsinfektionen oder Nierensteinen.
- Vorgeschichte einer akuten Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
- Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
- Vorgeschichte von Gicht oder Hyperurikämie.
- Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
- Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
- Spende von mehr als 500 ml Blut innerhalb von 56 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: 1
Während der Studie erhält der Patient entweder Tranilast (300 mg zweimal täglich) oder ein Placebo-Medikament für einen Zeitraum von sieben Tagen.
Der Patient hat dann eine siebentägige Pause, gefolgt von einem weiteren Zeitraum von sieben Tagen, in dem der Patient die anderen Medikamente erhält.
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Tranilast (300 mg zweimal täglich) für einen Zeitraum von sieben Tagen, während sie ihre wöchentlich verschriebene Methotrexat-Dosis einnehmen.
Gefolgt von einer 7-tägigen Auswaschphase, bevor Arm 2 gestartet wird
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: 2
Der Patient erhält das Placebo zweimal täglich für 7 Tage, während er seine wöchentliche Methotrexat-Dosis einnimmt
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Der Patient erhält die Placebo-Kapsel zweimal täglich, während er seine wöchentliche Methotrexat-Dosis erhält
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Plasma-Pharmakokinetik von Tranilast und Methotrexat nach Mehrfachgabe von Tranilast bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.
Zeitfenster: Vordosierung an Tag 8 und an Tag 8 und 24 Stunden später an Tag 9 für beide Sitzungen 1 und 2
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Vordosierung an Tag 8 und an Tag 8 und 24 Stunden später an Tag 9 für beide Sitzungen 1 und 2
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Sicherheit und Verträglichkeit von Tranilast in Kombination mit Methotrexat werden ebenfalls bewertet
Zeitfenster: Während des gesamten Studiums
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Während des gesamten Studiums
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Peter C Taylor, PhD, Imperial College London
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Platten M, Ho PP, Youssef S, Fontoura P, Garren H, Hur EM, Gupta R, Lee LY, Kidd BA, Robinson WH, Sobel RA, Selley ML, Steinman L. Treatment of autoimmune neuroinflammation with a synthetic tryptophan metabolite. Science. 2005 Nov 4;310(5749):850-5. doi: 10.1126/science.1117634. Erratum In: Science. 2006 Feb 17;311(5763):954.
- Inglis JJ, Criado G, Andrews M, Feldmann M, Williams RO, Selley ML. The anti-allergic drug, N-(3',4'-dimethoxycinnamonyl) anthranilic acid, exhibits potent anti-inflammatory and analgesic properties in arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007 Sep;46(9):1428-32. doi: 10.1093/rheumatology/kem160. Epub 2007 Jul 21.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Autoimmunerkrankungen
- Gelenkerkrankungen
- Erkrankungen des Bewegungsapparates
- Rheumatische Erkrankungen
- Bindegewebserkrankungen
- Arthritis
- Arthritis, Rheuma
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Neurotransmitter-Agenten
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Agenten des peripheren Nervensystems
- Analgetika
- Agenten des sensorischen Systems
- Entzündungshemmende Mittel, nichtsteroidal
- Analgetika, nicht narkotisch
- Entzündungshemmende Mittel
- Antirheumatika
- Thrombozytenaggregationshemmer
- Membrantransportmodulatoren
- Antikonvulsiva
- Calciumregulierende Hormone und Wirkstoffe
- Kalziumkanalblocker
- Antiallergische Mittel
- Histamin-H1-Antagonisten
- Histamin-Antagonisten
- Histamin-Agenten
- Tranilast
- Anthranilsäure
Andere Studien-ID-Nummern
- 112007
- 2007-005357-39 (EudraCT-Nummer)
- REC Ref:08/H0707/2 (Andere Kennung: Ethics Committee)
- R&D ref: TAYP2010 (Andere Kennung: University Identifier)
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