Tranilastin vaikutukset metotreksaatin (MTX) farmakokinetiikkaan potilailla, joilla on nivelreuma (RA)
Vaihe 1, sokkoutettu, satunnaistettu, crossover-pilottitutkimus tranilastin turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikkaa varten metotreksaattipotilailla, joilla on nivelreuma
Nivelreuman hoito on parantunut huomattavasti viime vuosina, kun on ymmärretty, että parempia tuloksia voidaan saavuttaa optimoimalla nivelten tulehdusvastetta hillitsevien tavanomaisten lääkkeiden annostusaikataulu. Lisäksi parenteraalisesti (eli ihonalaisena injektiona tai suonensisäisenä infuusiona) annettavien proteiinipohjaisten lääkkeiden kehittäminen, jotka tunnetaan biologisina lääkkeinä, on tuottanut vielä parempia kliinisiä tuloksia. Tästä huolimatta yli 60 %:lla nivelreumapotilaista voidaan silti odottaa olevan liian korkea sairauden aktiivisuus, ja biologisen hoidon kohtuuttoman korkeat kustannukset ovat johtaneet NICE-arvioinnin jälkeiseen säännöstöön. Siksi tarvitaan tehokkaampaa ja halvempaa hoitoa.
Ehdotettu tutkimus on suunniteltu testaamaan mahdollisia lääkevuorovaikutuksia yhden tällaisen suun kautta otettavan hoidon, tranilastin, ja nivelreuman kultaisen standardihoidon, metotreksaatin, välillä, jota annetaan kerran viikossa suun kautta, lihakseen tai ihonsisäiseen hoitoon. Testattavaa lääkettä, tranilastia, joka on luonnollisesti esiintyvän molekyylin analogi, joka säätelee tulehdusvasteita, on tällä hetkellä käytössä allergisen tulehduksen hoidossa, ja sen on äskettäin osoitettu olevan tehokas multippeliskleroosin eläinmallissa. Tranilast on luonnollisen tryptofaanin metaboliitin analogi. Solubiologian laboratoriotutkimukset osoittavat, että tämä molekyyli estää useita keskeisiä tulehdusreittejä ja valkosolujen toimintaa, joilla on kriittinen rooli nivelreuman tulehduksellisissa piirteissä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida, voiko tranilast olla hyödyllinen nivelreuman hoidossa. Nivelreuman eläinmallissa alustava arviointi osoitti, että tranilastin profylaktinen antaminen häiritsi taudin kehittymistä. Terapeuttisesti niveltulehduksen eläinmallissa tranilast oli erittäin tehokas ja vähensi taudin kaikkia näkökohtia, mukaan lukien nivelten turvotusta, kliinistä pistemäärää ja histologista vauriota annoksesta riippuvaisella tavalla ja vähensi kipua. Tämä hyöty on verrattavissa terapeuttisiin lääkkeisiin, jotka ovat olleet erittäin onnistuneita ihmisillä, kuten anti-TNF-hoitoon. Lisäksi Imperial Collegen Kennedy Institute of Rheumatology Divisionissa tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että tranilastilla on suurempi kipua lievittävä vaikutus kuin tehokkaalla steroidideksametasonilla tehokkailla anti-inflammatorisilla annoksilla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
TEOREETTINEN PUITE: Nivelreuman hoitotulokset ovat parantuneet dramaattisesti, kun tunnustetaan, että sairauden tulehduskomponentti on tukahdutettava optimaalisesti sen evoluution kaikissa vaiheissa. Kuitenkin kaikki olemassa olevat tavanomaiset oraaliset hoidot liittyvät rajoitettuun tehoon ja tehon menettämiseen ajan myötä. Lisäksi kaikkiin näihin hoitoihin liittyy merkittäviä toksisuus- ja siedettävyysongelmia. Toinen lähestymistapa hoitoon sisältää biologisten (proteiinipohjaisten), parenteraalisesti annettavien hoitojen käytön, jotka on suunnattu tärkeitä tulehduksellisia molekyylejä tai soluja vastaan, jotka ovat mukana sairauden patologiassa. Huolimatta anti-TNF-hoidon, joka on yksi näistä biologisista lääkkeistä, huomattavasta menestyksestä, noin kolmasosa potilaista ei reagoi riittävästi ja lääkkeiden tuotantokustannukset ovat erittäin korkeat.
Tämä aiheuttaa säännöstelyä kaikissa terveydenhuollon talouksissa. Siksi tarvitaan uusia, turvallisia, hyvin siedettyjä ja tehokkaita lääkkeitä, jotka ovat kustannustehokkaita. Tranilastilla (tryptofaanin metaboliitti) on jo lupa Japanissa allergian hoitoon. Perustieteelliset tutkimukset, mukaan lukien Kennedy-instituutissa tehdyt tutkimukset, osoittavat, että tämä lääke estää useiden keskeisten tulehdusvälittäjien toimintaa sekä lymfosyyttien (valkosolujen) aktivoitumisen, jotka ovat vastuussa tulehduksen jatkumisesta ja siihen liittyvästä kudostuhosta nivelreumassa. Siksi oli perusteltua testata tranilastin tehokkuutta in vivo niveltulehduksen hoidossa. Niveltulehduksen eläinmallissa tranilast vähentää tehokkaasti nivelten turvotusta ja kipua. Koska tranilast on hyvin siedetty ja turvallinen lisensoidussa hoito-aiheessa ihmisillä, on ajankohtainen testata sen tehoa nivelreumassa. Suurin osa potilaista, joilla on tämä sairaus, hoidetaan metotreksaatilla usein yhdessä muiden nivelreumalääkkeiden kanssa. Tämä tutkimus on alkusoitto laajemmalle satunnaistetulle kontrolloidulle tutkimukselle, jossa tutkitaan tranilastin tehoa nivelreumassa.
TARKOITUS: Tässä tutkimuksessa arvioidaan suun kautta otettavan lääkkeen, tranilastin, farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja siedettävyyttä nivelreumapotilailla, jotka käyttävät toista sairautta modifioivaa lääkettä, metotreksaattia.
SUUNNITTELU: Tutkimus on satunnaistettu ristikkäinen pilottitutkimus, jossa on valinnainen korkeamman annoksen avoin vaihe.
MENETELMÄ: Tutkimuksen aikana potilas saa joko tranilastia (300 mg kahdesti päivässä) tai lumelääkettä seitsemän päivän ajan. Potilaalla on sitten seitsemän päivän tauko, jota seuraa toinen seitsemän päivän jakso, jonka aikana potilas saa muut lääkkeet. He osallistuvat klinikalle vähintään 6 kertaa (seulonta, päivät 2, 3 8 ja 9, sitten 5 kertaa istunnossa 2 plus seurantaistunto. Tutkimuksen aikana otetaan verinäytteitä tutkittavan lääkkeen turvallisuuden ja seerumipitoisuuksien sekä yhteisvaikutusten arvioimiseksi metotreksaatin kanssa.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 1
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Aikuiset miehet ja ei-raskaana olevat, 18–75-vuotiaat naiset, jotka eivät imetä. Seksuaalisesti aktiivisten naisten tulee olla joko ei-hedelmöitysikäisiä tai halukkaita noudattamaan ehkäisyvaatimuksia.
- Paino yli 40 kg ja <120 kg, kun painoindeksi (BMI) on 19-31 kg/m2
- Kliininen nivelreuma ACR-kriteereillä määriteltynä ja tällä hetkellä vakaana metotreksaatin annostusohjelmana 7,5–25 mg kerran viikossa, ainoana DMARD-lääkkeenä (annostusohjelmassa ei muutoksia 4 viikkoa ennen seulontaa).
- Negatiivinen virtsan raskaustesti (kaikille naisille paitsi niille, joilla on dokumentoitu todiste kohdunpoistosta tai molemminpuolisesta munanpoistosta)
- Koehenkilöt, jotka pystyvät ja haluavat antaa kirjallisen suostumuksen
Poissulkemiskriteerit:
- Kaikki seulontahistoriassa, fyysisessä tutkimuksessa, kliinisissä laboratoriotutkimuksissa tai EKG:ssä havaitut kliinisesti merkittävät poikkeamat, lukuun ottamatta nivelreumaan liittyviä arvoja.
- Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus <60 ml/min.
- Merkittävä maksan vajaatoiminta, joka määritellään kokonaisbilirubiiniarvona yli 25,7 umol/l tai transaminaasiarvojen (ALT, ASAT) nousuna, joka on yli 2 kertaa kliinisen laboratorioarvon yläraja. Myös kaikki potilaat, joilla on dokumentoitu kirroosi tai joilla on kirroosi- tai hepatiittidiagnoosin mukainen historia.
- Potilaat, joilla ei ole stabiilia DMARD- ja/tai NSAID-lääkehoitoa tai jotka odottavat pysyvän stabiililla lääkehoidolla, kuten on määritelty aloittamalla uusi lääke tai muuttamalla annosta 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
- Potilaat, jotka ottavat mitä tahansa lääkkeitä, joiden tiedetään olevan CYP2C9:n substraatteja, tai ottavat digoksiinia tai serivastatiinia 14 päivän aikana ennen istuntoa 1 tai ottavat mitä tahansa lääkkeitä, joiden tiedetään estävän tai indusoivan CYP2C9:ää.
- Tunnettu tai epäilty yliherkkyys tranilastille tai rakenteellisesti samankaltaisille yhdisteille.
- Aiemmin toistuvia virtsatieinfektioita tai munuaiskiviä.
- Aiempi akuutti sairaus 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
- Alkoholin väärinkäyttö 2 vuoden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
- Aiempi kihti tai hyperurikemia.
- Huumeiden väärinkäyttöhistoria 2 vuoden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
- Tutkimuslääkkeen käyttö 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
- Yli 500 ml:n verenluovutus 56 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: 1
Tutkimuksen aikana potilas saa joko tranilastia (300 mg kahdesti päivässä) tai lumelääkettä seitsemän päivän ajan.
Potilaalla on sitten seitsemän päivän tauko, jota seuraa toinen seitsemän päivän jakso, jonka aikana potilas saa muut lääkkeet.
|
Tranilast (300 mg kahdesti päivässä) seitsemän päivän ajan, samalla kun he ottavat heille määrätyn metotreksaattiannoksen.
Sitä seuraa 7 päivän pesujakso ennen haaran 2 aloittamista
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: 2
Potilas saa lumelääkettä kahdesti päivässä 7 päivän ajan samalla kun hän ottaa viikoittaisen metotreksaattiannoksensa
|
Potilas saa lumekapselin kahdesti päivässä samalla kun hän saa viikoittaisen metotreksaattiannoksen
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Tranilastin ja metotreksaatin plasmafarmakokinetiikka toistuvien tranilastiannosten jälkeen nivelreumapotilailla.
Aikaikkuna: Ennakkoannostus päivänä 8 ja koko päivän 8 ja 24 tuntia myöhemmin päivänä 9 sekä istunnoissa 1 että 2
|
Ennakkoannostus päivänä 8 ja koko päivän 8 ja 24 tuntia myöhemmin päivänä 9 sekä istunnoissa 1 että 2
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Myös tranilastin turvallisuus ja siedettävyys yhdessä metotreksaatin kanssa arvioidaan
Aikaikkuna: Koko tutkimuksen ajan
|
Koko tutkimuksen ajan
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Peter C Taylor, PhD, Imperial College London
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Platten M, Ho PP, Youssef S, Fontoura P, Garren H, Hur EM, Gupta R, Lee LY, Kidd BA, Robinson WH, Sobel RA, Selley ML, Steinman L. Treatment of autoimmune neuroinflammation with a synthetic tryptophan metabolite. Science. 2005 Nov 4;310(5749):850-5. doi: 10.1126/science.1117634. Erratum In: Science. 2006 Feb 17;311(5763):954.
- Inglis JJ, Criado G, Andrews M, Feldmann M, Williams RO, Selley ML. The anti-allergic drug, N-(3',4'-dimethoxycinnamonyl) anthranilic acid, exhibits potent anti-inflammatory and analgesic properties in arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007 Sep;46(9):1428-32. doi: 10.1093/rheumatology/kem160. Epub 2007 Jul 21.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Autoimmuunisairaudet
- Nivelsairaudet
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Reumaattiset sairaudet
- Sidekudostaudit
- Niveltulehdus
- Niveltulehdus, nivelreuma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Ääreishermoston aineet
- Analgeetit
- Aistijärjestelmän agentit
- Tulehduskipuaineet, ei-steroidiset
- Analgeetit, ei-huumeet
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Reumaattiset aineet
- Verihiutaleiden aggregaation estäjät
- Kalvon kuljetusmodulaattorit
- Antikonvulsantit
- Kalsiumia säätelevät hormonit ja aineet
- Kalsiumkanavan salpaajat
- Antiallergiset aineet
- Histamiini H1 -antagonistit
- Histamiiniantagonistit
- Histamiini-aineet
- Tranilast
- Antraniilihappo
Muut tutkimustunnusnumerot
- 112007
- 2007-005357-39 (EudraCT-numero)
- REC Ref:08/H0707/2 (Muu tunniste: Ethics Committee)
- R&D ref: TAYP2010 (Muu tunniste: University Identifier)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .