Effetti di Tranilast sulla farmacocinetica del metotrexato (MTX) in pazienti con artrite reumatoide (AR)
Uno studio pilota di fase 1, in cieco, randomizzato, crossover per studiare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di Tranilast in pazienti con artrite reumatoide trattati con metotrexato
Il trattamento dell'artrite reumatoide è notevolmente migliorato negli ultimi anni con la consapevolezza che è possibile ottenere risultati migliori ottimizzando il programma di dosaggio dei farmaci convenzionali che sopprimono la risposta infiammatoria delle articolazioni. Inoltre, lo sviluppo di farmaci a base proteica somministrati per via parenterale (cioè mediante iniezione sottocutanea o infusione endovenosa), noti come biologici, ha dato luogo a risultati clinici ancora migliori. Tuttavia, nonostante ciò, ci si può ancora aspettare che oltre il 60% dei pazienti con artrite reumatoide abbia un grado di attività della malattia inaccettabilmente elevato e il costo proibitivo della terapia biologica ha portato al razionamento dopo la revisione NICE. Pertanto vi è la necessità di un trattamento più efficace e meno costoso.
Lo studio proposto è progettato per testare le potenziali interazioni farmacologiche tra uno di questi trattamenti orali candidati, tranilast, e la terapia gold standard per l'artrite reumatoide, il metotrexato, che viene somministrato una volta alla settimana per via orale, intramuscolare o intradermica. Il farmaco da testare, il tranilast, un analogo di una molecola presente in natura che regola le risposte infiammatorie, è attualmente utilizzato nel trattamento dell'infiammazione allergica e si è recentemente dimostrato efficace in un modello animale di sclerosi multipla. Tranilast è un analogo di un metabolita naturale del triptofano. Studi di laboratorio sulla biologia cellulare indicano che questa molecola inibisce una serie di vie infiammatorie chiave e la funzione dei globuli bianchi che svolgono un ruolo fondamentale nelle caratteristiche infiammatorie dell'artrite reumatoide. Lo scopo di questo studio è valutare se tranilast può essere utile per il trattamento dell'AR. In un modello animale di artrite reumatoide, la valutazione iniziale ha mostrato che la somministrazione profilattica di tranilast ha interferito con lo sviluppo della malattia. Dal punto di vista terapeutico, in un modello animale di artrite, il tranilast si è rivelato molto efficace e ha ridotto tutti gli aspetti della malattia, compreso il gonfiore articolare, il punteggio clinico e il danno istologico in modo dose-dipendente e ha ridotto il dolore. Questo grado di beneficio si confronta bene con le terapie che hanno avuto molto successo negli esseri umani, come la terapia anti-TNF. Inoltre studi presso il Kennedy Institute of Rheumatology Division, Imperial College suggeriscono che il tranilast ha un effetto analgesico maggiore rispetto al potente desametasone steroide a dosi antinfiammatorie efficaci
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
QUADRO TEORICO: I risultati del trattamento nell'artrite reumatoide sono notevolmente migliorati con il riconoscimento che la componente infiammatoria della malattia deve essere soppressa in modo ottimale in ogni fase della sua evoluzione. Tuttavia, tutte le terapie orali convenzionali esistenti sono associate a un'efficacia limitata e alla perdita di efficacia nel tempo. Inoltre tutte queste terapie sono associate a notevoli problemi di tossicità e tollerabilità. Un altro approccio al trattamento prevede l'uso di terapie biologiche (basate su proteine), somministrate per via parenterale dirette contro importanti molecole o cellule infiammatorie coinvolte nella patologia della malattia. Nonostante il notevole successo della terapia anti-TNF, che è uno di questi biologici, circa un terzo dei pazienti non risponde adeguatamente e i costi di produzione del farmaco sono molto elevati.
Ciò causa il razionamento in tutte le economie sanitarie. C'è quindi bisogno di farmaci nuovi, sicuri, ben tollerati ed efficaci che siano convenienti. Tranilast (un metabolita del triptofano) è già autorizzato in Giappone per il trattamento dell'allergia. Studi scientifici di base, compresi quelli intrapresi presso il Kennedy Institute, indicano che questo farmaco sopprime l'attività di un numero di mediatori chiave dell'infiammazione, nonché l'attivazione dei linfociti (globuli bianchi) responsabili della perpetuazione dell'infiammazione e della distruzione dei tessuti associati nei reumatoidi. Pertanto, vi era un razionale per testare l'efficacia di tranilast in vivo per il trattamento dell'artrite. In un modello animale di artrite, tranilast riduce efficacemente il gonfiore articolare e la lettura del dolore. Poiché tranilast è ben tollerato e sicuro nell'indicazione terapeutica autorizzata nell'uomo, è opportuno testarne l'efficacia nell'artrite reumatoide. La maggior parte dei pazienti con questa condizione viene trattata con metotrexato spesso in combinazione con altri farmaci antireumatoidi. L'attuale studio è un preludio a uno studio controllato randomizzato più ampio che indaga l'efficacia del tranilast nell'artrite reumatoide.
SCOPO: Questo studio valuterà la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di un farmaco orale, tranilast, in pazienti con artrite reumatoide che assumono un altro farmaco modificante la malattia, il metotrexato.
DISEGNO: Lo studio è uno studio pilota crossover randomizzato con una fase in aperto opzionale a dose più elevata.
METODO: Durante lo studio il paziente riceverà tranilast (300 mg due volte al giorno) o un farmaco placebo per un periodo di sette giorni. Il paziente avrà quindi una pausa di sette giorni seguita da un altro periodo di sette giorni in cui il paziente riceverà l'altro farmaco. Parteciperanno alla clinica in almeno 6 occasioni (screening, giorno 2,3 8 e 9 poi in 5 occasioni nella sessione 2 più una sessione di follow-up. Durante lo studio verranno prelevati campioni di sangue per valutare la sicurezza e le concentrazioni sieriche del farmaco in studio e le interazioni con il metotrexato.
Tipo di studio
Fase
- Fase 1
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Uomini adulti e donne non gravide e non in allattamento di età compresa tra 18 e 75 anni. Le femmine sessualmente attive devono essere potenzialmente non fertili o disposte a rispettare i requisiti contraccettivi.
- Peso corporeo superiore a >40 kg e <120 kg con un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 31 kg/m2
- Storia clinica di artrite reumatoide come definita dai criteri ACR e attualmente in regime di dosaggio stabile di metotrexato da 7,5 a 25 mg una volta alla settimana, come unico DMARD (nessuna modifica del regime di dosaggio per 4 settimane prima dello screening).
- Test di gravidanza sulle urine negativo (per tutte le donne tranne quelle con prova documentata di isterectomia o ovariectomia bilaterale)
- Soggetti che sono in grado e disposti a dare il consenso scritto
Criteri di esclusione:
- Qualsiasi anomalia clinicamente rilevante identificata nella storia dello screening, esame fisico, valutazioni cliniche di laboratorio o ECG, ad eccezione dei valori relativi all'artrite reumatoide.
- Tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min.
- Insufficienza epatica significativa definita da bilirubina totale superiore a 25,7umol/L o aumento delle transaminasi (ALT, AST) superiore a 2 volte il limite superiore dell'intervallo di laboratorio clinico. Anche qualsiasi paziente con cirrosi documentata o una storia coerente con una diagnosi di cirrosi o epatite.
- Pazienti che non seguono un regime farmacologico stabile con DMARD e/o FANS o che prevedono di rimanere su un regime farmacologico stabile, come definito dall'inizio di un nuovo farmaco o dalla modifica del dosaggio entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
- Pazienti che assumono farmaci noti per essere substrati del CYP2C9 o che assumono digossina o cerivastatina nei 14 giorni precedenti la Sessione 1 o che assumono farmaci noti per inibire o indurre il CYP2C9.
- Ipersensibilità nota o sospetta al tranilast o a composti strutturalmente simili.
- Storia di infezioni ricorrenti del tratto urinario o calcoli renali.
- Storia di una malattia acuta nelle 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
- Storia di abuso di alcol nei 2 anni precedenti la prima dose del farmaco in studio.
- Storia di gotta o iperuricemia.
- - Storia di abuso di droghe nei 2 anni precedenti la prima dose del farmaco in studio.
- Uso di un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio.
- Donazione di sangue superiore a 500 ml entro 56 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: 1
Durante lo studio il paziente riceverà tranilast (300 mg due volte al giorno) o un farmaco placebo per un periodo di sette giorni.
Il paziente avrà quindi una pausa di sette giorni seguita da un altro periodo di sette giorni in cui il paziente riceverà l'altro farmaco.
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Tranilast (300 mg due volte al giorno) per un periodo di sette giorni durante l'assunzione della dose settimanale prescritta di metotrexato.
Seguito da un periodo di washout di 7 giorni prima di iniziare il braccio 2
Altri nomi:
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Comparatore placebo: 2
Il paziente riceverà il placebo due volte al giorno per 7 giorni durante l'assunzione della dose settimanale di metotrexato
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Il paziente riceverà la capsula di placebo due volte al giorno mentre riceve la dose settimanale di metotrexato
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Farmacocinetica plasmatica di tranilast e metotrexato a seguito di dosi multiple di tranilast in pazienti con artrite reumatoide.
Lasso di tempo: Predosaggio il giorno 8 e per tutto il giorno 8 e 24 ore dopo il giorno 9 per entrambe le sessioni 1 e 2
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Predosaggio il giorno 8 e per tutto il giorno 8 e 24 ore dopo il giorno 9 per entrambe le sessioni 1 e 2
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Verranno valutate anche la sicurezza e la tollerabilità del tranilast in combinazione con il metotrexato
Lasso di tempo: Durante lo studio
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Durante lo studio
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Peter C Taylor, PhD, Imperial College London
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Platten M, Ho PP, Youssef S, Fontoura P, Garren H, Hur EM, Gupta R, Lee LY, Kidd BA, Robinson WH, Sobel RA, Selley ML, Steinman L. Treatment of autoimmune neuroinflammation with a synthetic tryptophan metabolite. Science. 2005 Nov 4;310(5749):850-5. doi: 10.1126/science.1117634. Erratum In: Science. 2006 Feb 17;311(5763):954.
- Inglis JJ, Criado G, Andrews M, Feldmann M, Williams RO, Selley ML. The anti-allergic drug, N-(3',4'-dimethoxycinnamonyl) anthranilic acid, exhibits potent anti-inflammatory and analgesic properties in arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007 Sep;46(9):1428-32. doi: 10.1093/rheumatology/kem160. Epub 2007 Jul 21.
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Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
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Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie autoimmuni
- Malattie articolari
- Malattie muscoloscheletriche
- Malattie reumatiche
- Malattie del tessuto connettivo
- Artrite
- Artrite, reumatoide
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti neurotrasmettitori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti del sistema nervoso periferico
- Analgesici
- Agenti del sistema sensoriale
- Agenti antinfiammatori, non steroidei
- Analgesici, non narcotici
- Agenti antinfiammatori
- Agenti antireumatici
- Inibitori dell'aggregazione piastrinica
- Modulatori di trasporto a membrana
- Anticonvulsivanti
- Ormoni e agenti regolatori del calcio
- Bloccanti dei canali del calcio
- Agenti antiallergici
- Antagonisti H1 dell'istamina
- Antagonisti dell'istamina
- Agenti di istamina
- Tranilast
- Acido antranilico
Altri numeri di identificazione dello studio
- 112007
- 2007-005357-39 (Numero EudraCT)
- REC Ref:08/H0707/2 (Altro identificatore: Ethics Committee)
- R&D ref: TAYP2010 (Altro identificatore: University Identifier)
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