Virkninger af tranilast på farmakokinetikken af methotrexat (MTX) hos patienter med reumatoid arthritis (RA)
Et fase 1, blindet, randomiseret, crossover-pilotstudie for at undersøge sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af tranilast hos patienter med reumatoid arthritis på methotrexat
Behandlingen af leddegigt er forbedret betydeligt i de senere år med den forståelse, at bedre resultater kan opnås ved at optimere doseringsskemaet for konventionelle lægemidler, der undertrykker den inflammatoriske respons i leddene. Desuden har udviklingen af proteinbaserede lægemidler, der gives parenteralt (dvs. ved subkutan injektion eller intravenøs infusion), kendt som biologiske lægemidler, givet anledning til endnu bedre kliniske resultater. På trods af dette kan over 60% af patienter med leddegigt stadig forventes at have en uacceptabel høj grad af sygdomsaktivitet, og de uoverkommeligt høje omkostninger ved biologisk terapi har resulteret i rationering efter NICE-gennemgang. Derfor er der behov for mere effektiv og billigere behandling.
Den foreslåede undersøgelse er designet til at teste potentielle lægemiddelinteraktioner mellem en sådan kandidat oral behandling, tranilast, og den gyldne standardbehandling for leddegigt, methotrexat, som gives som en gang ugentlig oral, intramuskulær eller intradermal behandling. Lægemidlet, der skal testes, tranilast, en analog af et naturligt forekommende molekyle, der regulerer inflammatoriske reaktioner, bruges i øjeblikket i behandlingen af allergisk inflammation og har for nylig vist sig at være effektivt i en dyremodel for multipel sklerose. Tranilast er en analog af en naturlig tryptofanmetabolit. Laboratorieundersøgelser af cellebiologi indikerer, at dette molekyle hæmmer en række vigtige inflammatoriske veje og funktionen af hvide blodlegemer, der spiller en afgørende rolle i de inflammatoriske træk ved leddegigt. Formålet med denne undersøgelse er at vurdere, om tranilast kan være nyttig til behandling af RA. I en dyremodel for leddegigt viste den første vurdering, at profylaktisk administration af tranilast interfererede med udviklingen af sygdom. Terapeutisk, i en dyremodel for arthritis, var tranilast meget effektiv og reducerede alle aspekter af sygdommen, herunder ledhævelse, klinisk score og histologisk skade på en dosisafhængig måde og reduceret smerte. Denne grad af fordel kan sammenlignes med terapeutiske midler, der har været meget succesfulde hos mennesker, såsom anti-TNF-terapi. Yderligere undersøgelser ved Kennedy Institute of Rheumatology Division, Imperial College tyder på, at tranilast har en større analgetisk effekt end det potente steroid dexamethason ved effektive antiinflammatoriske doser
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
TEORETISK RAMME: Behandlingsresultaterne ved leddegigt er blevet dramatisk forbedret med erkendelsen af, at den inflammatoriske komponent af sygdommen skal undertrykkes optimalt på hvert trin i dens udvikling. Imidlertid er alle eksisterende konventionelle orale terapier forbundet med begrænset effekt og tab af effektivitet over tid. Desuden er alle disse terapier forbundet med betydelige toksicitets- og tolerabilitetsproblemer. En anden tilgang til behandling involverer anvendelsen af biologiske (proteinbaserede), parenteralt administrerede terapier rettet mod vigtige inflammatoriske molekyler eller celler involveret i sygdomspatologi. På trods af den bemærkelsesværdige succes med anti-TNF-terapi, som er et af disse biologiske lægemidler, reagerer omkring en tredjedel af patienterne ikke tilstrækkeligt, og omkostningerne ved lægemiddelproduktion er meget høje.
Dette medfører rationering i alle sundhedsøkonomier. Der er derfor behov for nye, sikre, veltolererede og effektive lægemidler, der er omkostningseffektive. Tranilast (en tryptofanmetabolit) er allerede godkendt i Japan til behandling af allergi. Grundlæggende videnskabelige undersøgelser, herunder dem, der er foretaget på Kennedy Institute, indikerer, at dette lægemiddel undertrykker aktiviteten af en række vigtige inflammatoriske mediatorer såvel som aktiveringen af lymfocytter (hvide blodlegemer), der er ansvarlige for opretholdelsen af inflammation og tilhørende vævsdestruktion i reumatoid. Derfor var der en begrundelse for at teste effektiviteten af tranilast in vivo til behandling af arthritis. I en dyremodel for gigt reducerer tranilast effektivt ledhævelser og aflæser smerten. Da tranilast er veltolereret og sikkert i den godkendte behandlingsindikation hos mennesker, er det på tide at teste dets effektivitet ved reumatoid arthritis. Størstedelen af patienter med denne tilstand behandles med methotrexat ofte i kombination med andre anti-reumatoide lægemidler. Det aktuelle studie er en optakt til en større randomiseret kontrolleret undersøgelse, der undersøger effekten af tranilast ved leddegigt.
FORMÅL: Denne undersøgelse vil evaluere farmakokinetikken, sikkerheden og tolerabiliteten af en oral medicin, tranilast, hos patienter med reumatoid arthritis, som er på en anden sygdomsmodificerende medicin, methotrexat.
DESIGN: Studiet er et randomiseret crossover-pilotstudie med en valgfri åben-label fase med højere dosis.
METODE: I løbet af undersøgelsen vil patienten enten modtage tranilast (300 mg to gange dagligt) eller et placebolægemiddel i en periode på syv dage. Patienten vil derefter have syv dages pause efterfulgt af endnu en periode på syv dage, hvor patienten vil modtage den anden medicin. De vil deltage i klinikken ved mindst 6 lejligheder (screening, dag 2, 3 8 og 9 og derefter 5 gange i session 2 plus en opfølgningssession. I løbet af undersøgelsen vil der blive taget blodprøver for at vurdere sikkerhed og serumkoncentrationer af undersøgelseslægemidlet og interaktioner med methotrexat.
Undersøgelsestype
Fase
- Fase 1
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Voksne mænd og ikke-gravide, ikke-ammende kvinder mellem 18 og 75 år. Seksuelt aktive kvinder skal enten være i ikke-fertil alder eller villige til at overholde præventionskravene.
- Kropsvægt større >40 kg og <120 kg med et kropsmasseindeks (BMI) mellem 19-31 kg/m2
- Klinisk anamnese med reumatoid arthritis som defineret af ACR-kriterier og i øjeblikket på et stabilt doseringsregime med methotrexat 7,5 til 25 mg en gang om ugen, som deres eneste DMARD (ingen ændringer i doseringsregimet i 4 uger før screening).
- Negativ uringraviditetstest (for alle kvinder undtagen dem med dokumenteret bevis for hysterektomi eller bilateral oophorektomi)
- Forsøgspersoner, der er i stand til og villige til at give skriftligt samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Enhver klinisk relevant abnormitet identificeret på screeningsanamnese, fysisk undersøgelse, kliniske laboratorieevalueringer eller EKG, med undtagelse af værdier relateret til reumatoid arthritis.
- Estimeret glomerulær filtreringshastighed <60mL/min.
- Signifikant leverinsufficiens som defineret ved total bilirubin større end 25,7 umol/L eller transaminase(ALT, AST) forhøjelser større end 2 gange den øvre grænse for det kliniske laboratorieområde. Også enhver patient med dokumenteret skrumpelever eller en anamnese i overensstemmelse med en diagnose af skrumpelever eller hepatitis.
- Patienter, der ikke er i et stabilt DMARD- og/eller NSAID-lægemiddelregime, eller som forventer at forblive på et stabilt lægemiddelregime, som defineret ved at starte et nyt lægemiddel eller ændre dosis inden for 14 dage før administration af undersøgelsesmedicin.
- Patienter, der tager medicin, der vides at være substrater for CYP2C9 eller tager digoxin eller cerivastatin inden for 14 dage før session 1, eller tager medicin, der vides at hæmme eller inducere CYP2C9.
- Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for tranilast eller over for strukturelt lignende forbindelser.
- Anamnese med tilbagevendende urinvejsinfektioner eller nyresten.
- Anamnese med en akut sygdom inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
- Anamnese med alkoholmisbrug inden for 2 år forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin.
- Anamnese med gigt eller hyperurikæmi.
- Anamnese med stofmisbrug inden for 2 år forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin.
- Brug af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin.
- Donation af blod på over 500 ml inden for 56 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: 1
I løbet af undersøgelsen vil patienten enten modtage tranilast (300 mg to gange dagligt) eller et placebolægemiddel i en periode på syv dage.
Patienten vil derefter have syv dages pause efterfulgt af endnu en periode på syv dage, hvor patienten vil modtage den anden medicin.
|
Tranilast (300 mg to gange dagligt) i en periode på syv dage, mens de tager deres ugentlige ordinerede dosis methotrexat.
Efterfulgt af en udvaskningsperiode på 7 dage før start af arm 2
Andre navne:
|
|
Placebo komparator: 2
Patienten vil modtage placebo to gange dagligt i 7 dage, mens hun tager deres ugentlige dosis methotrexat
|
Patienten vil modtage placebo-kapslen to gange dagligt, mens den får deres ugentlige dosis methotrexat
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Plasmafarmakokinetik af tranilast og methotrexat efter multiple doser af tranilast hos patienter med reumatoid arthritis.
Tidsramme: Foruddosis på dag 8 og hele dag 8 og 24 timer senere på dag 9 for både session 1 og 2
|
Foruddosis på dag 8 og hele dag 8 og 24 timer senere på dag 9 for både session 1 og 2
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Sikkerhed og tolerabilitet af tranilast i kombination med methotrexat vil også blive vurderet
Tidsramme: Gennem hele studiet
|
Gennem hele studiet
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Peter C Taylor, PhD, Imperial College London
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Platten M, Ho PP, Youssef S, Fontoura P, Garren H, Hur EM, Gupta R, Lee LY, Kidd BA, Robinson WH, Sobel RA, Selley ML, Steinman L. Treatment of autoimmune neuroinflammation with a synthetic tryptophan metabolite. Science. 2005 Nov 4;310(5749):850-5. doi: 10.1126/science.1117634. Erratum In: Science. 2006 Feb 17;311(5763):954.
- Inglis JJ, Criado G, Andrews M, Feldmann M, Williams RO, Selley ML. The anti-allergic drug, N-(3',4'-dimethoxycinnamonyl) anthranilic acid, exhibits potent anti-inflammatory and analgesic properties in arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007 Sep;46(9):1428-32. doi: 10.1093/rheumatology/kem160. Epub 2007 Jul 21.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i immunsystemet
- Autoimmune sygdomme
- Ledsygdomme
- Muskuloskeletale sygdomme
- Reumatiske sygdomme
- Bindevævssygdomme
- Gigt
- Gigt, reumatoid
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Neurotransmittermidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Agenter fra det perifere nervesystem
- Analgetika
- Sensoriske systemagenter
- Anti-inflammatoriske midler, ikke-steroide
- Analgetika, ikke-narkotisk
- Anti-inflammatoriske midler
- Antirheumatiske midler
- Blodpladeaggregationshæmmere
- Membrantransportmodulatorer
- Antikonvulsiva
- Calciumregulerende hormoner og midler
- Calciumkanalblokkere
- Anti-allergiske midler
- Histamin H1-antagonister
- Histaminantagonister
- Histaminmidler
- Tranilast
- Antranilsyre
Andre undersøgelses-id-numre
- 112007
- 2007-005357-39 (EudraCT nummer)
- REC Ref:08/H0707/2 (Anden identifikator: Ethics Committee)
- R&D ref: TAYP2010 (Anden identifikator: University Identifier)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .