Effekter av tranilast på farmakokinetikken til metotreksat (MTX) hos pasienter med revmatoid artritt (RA)
En fase 1, blindet, randomisert, crossover pilotstudie for å undersøke sikkerheten, toleransen og farmakokinetikken til tranilast hos pasienter med revmatoid artritt på metotreksat
Behandlingen av revmatoid artritt har forbedret seg betraktelig de siste årene med en forståelse av at bedre resultater kan oppnås ved å optimalisere doseringsskjemaet for konvensjonelle legemidler som undertrykker den inflammatoriske responsen i leddene. Videre har utviklingen av proteinbaserte legemidler som gis parenteralt (dvs. ved subkutan injeksjon eller intravenøs infusjon), kjent som biologiske, gitt opphav til enda bedre kliniske resultater. Til tross for dette kan imidlertid over 60 % av pasientene med revmatoid artritt fortsatt forventes å ha en uakseptabelt høy grad av sykdomsaktivitet, og de uoverkommelige høye kostnadene ved biologisk terapi har resultert i rasjonering etter NICE-gjennomgang. Derfor er det behov for mer effektiv og mindre kostbar behandling.
Den foreslåtte studien er designet for å teste potensielle medikamentinteraksjoner mellom en slik kandidat oral behandling, tranilast, og gullstandardbehandlingen for revmatoid artritt, metotreksat, som gis som en gang ukentlig oral, intramuskulær eller intradermal kur. Legemidlet som skal testes, tranilast, en analog av et naturlig forekommende molekyl som regulerer inflammatoriske responser, brukes for tiden i behandlingen av allergisk betennelse og har nylig vist seg å være effektivt i en dyremodell av multippel sklerose. Tranilast er en analog av en naturlig tryptofanmetabolitt. Laboratoriestudier av cellebiologi indikerer at dette molekylet hemmer en rekke viktige inflammatoriske veier og funksjonen til hvite blodceller som spiller en kritisk rolle i de inflammatoriske egenskapene til revmatoid artritt. Målet med denne studien er å vurdere om tranilast kan være nyttig for behandling av RA. I en dyremodell av revmatoid artritt viste den første vurderingen at profylaktisk administrering av tranilast forstyrret utviklingen av sykdom. Terapeutisk, i en dyremodell av leddgikt, var tranilast veldig effektivt og reduserte alle aspekter av sykdommen, inkludert leddhevelse, klinisk poengsum og histologisk skade på en doseavhengig måte, og redusert smerte. Denne fordelen kan sammenlignes godt med terapi som har vært svært vellykket hos mennesker, for eksempel anti-TNF-terapi. Videre antyder studier ved Kennedy Institute of Rheumatology Division, Imperial College at tranilast har en større smertestillende effekt enn det potente steroidet deksametason ved effektive antiinflammatoriske doser
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
TEORETISK RAMMEVERK: Behandlingsresultatene ved revmatoid artritt har forbedret seg dramatisk med erkjennelsen av at den inflammatoriske komponenten av sykdom må undertrykkes optimalt på hvert trinn i utviklingen. Imidlertid er alle eksisterende konvensjonelle orale terapier assosiert med begrenset effekt og tap av effektivitet over tid. Videre er alle disse terapiene assosiert med betydelige toksisitets- og tolerabilitetsproblemer. En annen tilnærming til behandling involverer bruk av biologiske (proteinbaserte), parenteralt administrerte terapier rettet mot viktige inflammatoriske molekyler eller celler involvert i sykdomspatologi. Til tross for den bemerkelsesverdige suksessen med anti-TNF-terapi, som er en av disse biologiske stoffene, svarer omtrent en tredjedel av pasientene ikke tilstrekkelig, og kostnadene ved legemiddelproduksjon er svært høye.
Dette fører til rasjonering i alle helseøkonomier. Det er derfor behov for nye, trygge, godt tolererte og effektive legemidler som er kostnadseffektive. Tranilast (en tryptofanmetabolitt) er allerede lisensiert i Japan for behandling av allergi. Grunnleggende vitenskapelige studier inkludert de som er utført ved Kennedy Institute indikerer at dette stoffet undertrykker aktiviteten til en rekke viktige inflammatoriske mediatorer samt aktiveringen av lymfocytter (hvite blodlegemer) som er ansvarlige for opprettholdelsen av betennelse og tilhørende vevsødeleggelse ved revmatoid. Derfor var det en begrunnelse for å teste effektiviteten av tranilast in vivo for behandling av leddgikt. I en dyremodell av leddgikt, reduserer tranilast effektivt leddhevelser og leser ut av smerte. Siden tranilast er godt tolerert og trygt i den lisensierte behandlingsindikasjonen hos mennesker, er det betimelig å teste effektiviteten ved revmatoid artritt. De fleste pasienter med denne tilstanden behandles med metotreksat ofte i kombinasjon med andre antirevmatoide legemidler. Den nåværende studien er et forspill til en større randomisert kontrollert studie som undersøker effekten av tranilast ved revmatoid artritt.
FORMÅL: Denne studien vil evaluere farmakokinetikken, sikkerheten og toleransen til en oral medisin, tranilast, hos pasienter med revmatoid artritt som bruker en annen sykdomsmodifiserende medisin, metotreksat.
DESIGN: Studien er en randomisert crossover-pilotstudie med en valgfri høyere dose åpen fase.
METODE: I løpet av studien vil pasienten enten motta tranilast (300 mg to ganger daglig) eller placebo i en periode på syv dager. Pasienten vil da ha en syv dagers pause etterfulgt av en ny periode på syv dager hvor pasienten vil motta den andre medisinen. De vil delta på klinikken ved minst 6 anledninger (screening, dag 2, 3 8 og 9, deretter ved 5 anledninger i økt 2 pluss en oppfølgingsøkt. I løpet av studien vil det bli tatt blodprøver for å vurdere sikkerhet og serumkonsentrasjoner av studiemedikamentet og interaksjoner med metotreksat.
Studietype
Fase
- Fase 1
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Voksne menn og ikke-gravide, ikke-ammende kvinner mellom 18 og 75 år. Seksuelt aktive kvinner må enten være i ikke-fertil alder eller villige til å overholde prevensjonskravene.
- Kroppsvekt større >40 kg og <120 kg med en kroppsmasseindeks (BMI) mellom 19-31 kg/m2
- Klinisk historie med revmatoid artritt som definert av ACR-kriterier og for tiden på et stabilt doseringsregime med metotreksat 7,5 til 25 mg én gang ukentlig, som deres eneste DMARD (ingen endringer i doseringsregime i 4 uker før screening).
- Negativ uringraviditetstest (for alle kvinner unntatt de med dokumentert bevis på hysterektomi eller bilateral ooforektomi)
- Forsøkspersoner som kan og vil gi skriftlig samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Enhver klinisk relevant abnormitet identifisert på screeninghistorien, fysisk undersøkelse, kliniske laboratorieevalueringer eller EKG, med unntak av verdier relatert til revmatoid artritt.
- Estimert glomerulær filtreringshastighet <60mL/min.
- Betydelig leverinsuffisiens som definert ved total bilirubin større enn 25,7 umol/l eller transaminase (ALT, ASAT) økninger større enn 2 ganger øvre grense for det kliniske laboratorieområdet. Også enhver pasient med dokumentert skrumplever eller en anamnese forenlig med en diagnose skrumplever eller hepatitt.
- Pasienter som ikke er på et stabilt DMARD- og/eller NSAID-medisinregime, eller som forventer å forbli på et stabilt medikamentregime, som definert ved å starte et nytt medikament eller endre dosering innen 14 dager før administrering av studiemedisin.
- Pasienter som tar medikamenter som er kjent for å være substrater for CYP2C9 eller tar digoksin eller cerivastatin innen 14 dager før økt 1, eller tar noen legemidler som er kjent for å hemme eller indusere CYP2C9.
- Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor tranilast eller overfor strukturelt lignende forbindelser.
- Anamnese med tilbakevendende urinveisinfeksjoner eller nyrestein.
- Anamnese med akutt sykdom innen 2 uker før første dose med studiemedisin.
- Anamnese med alkoholmisbruk innen 2 år før den første dosen med studiemedisin.
- Historie med gikt eller hyperurikemi.
- Anamnese med narkotikamisbruk innen 2 år før den første dosen med studiemedisin.
- Bruk av et forsøkslegemiddel innen 30 dager før første dose med studiemedisin.
- Donasjon av blod i overkant av 500 ml innen 56 dager før første dose med studiemedisin.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: 1
I løpet av studien vil pasienten enten motta tranilast (300 mg to ganger daglig) eller et placebomiddel i en periode på syv dager.
Pasienten vil da ha en syv dagers pause etterfulgt av en ny periode på syv dager hvor pasienten vil motta den andre medisinen.
|
Tranilast (300 mg to ganger daglig) i en periode på syv dager mens du tar den ukentlige foreskrevne dosen metotreksat.
Etterfulgt av en 7 dagers utvaskingsperiode før du starter arm 2
Andre navn:
|
|
Placebo komparator: 2
Pasienten vil få placebo to ganger daglig i 7 dager mens han tar sin ukentlige metotreksatdose
|
Pasienten vil motta placebokapselen to ganger daglig mens han får sin ukentlige dose metotreksat
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Plasmafarmakokinetikk av tranilast og metotreksat etter flere doser av tranilast hos pasienter med revmatoid artritt.
Tidsramme: Forhåndsdosering på dag 8 og gjennom dag 8 og 24 timer senere på dag 9 for både økt 1 og 2
|
Forhåndsdosering på dag 8 og gjennom dag 8 og 24 timer senere på dag 9 for både økt 1 og 2
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Sikkerhet og toleranse for tranilast i kombinasjon med metotreksat vil også bli vurdert
Tidsramme: Gjennom hele studiet
|
Gjennom hele studiet
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Peter C Taylor, PhD, Imperial College London
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Platten M, Ho PP, Youssef S, Fontoura P, Garren H, Hur EM, Gupta R, Lee LY, Kidd BA, Robinson WH, Sobel RA, Selley ML, Steinman L. Treatment of autoimmune neuroinflammation with a synthetic tryptophan metabolite. Science. 2005 Nov 4;310(5749):850-5. doi: 10.1126/science.1117634. Erratum In: Science. 2006 Feb 17;311(5763):954.
- Inglis JJ, Criado G, Andrews M, Feldmann M, Williams RO, Selley ML. The anti-allergic drug, N-(3',4'-dimethoxycinnamonyl) anthranilic acid, exhibits potent anti-inflammatory and analgesic properties in arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007 Sep;46(9):1428-32. doi: 10.1093/rheumatology/kem160. Epub 2007 Jul 21.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i immunsystemet
- Autoimmune sykdommer
- Leddsykdommer
- Muskel- og skjelettsykdommer
- Revmatiske sykdommer
- Bindevevssykdommer
- Leddgikt
- Leddgikt, revmatoid
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Nevrotransmittere agenter
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Agenter fra det perifere nervesystemet
- Analgetika
- Sensoriske systemagenter
- Anti-inflammatoriske midler, ikke-steroide
- Analgetika, ikke-narkotisk
- Anti-inflammatoriske midler
- Antirevmatiske midler
- Blodplateaggregasjonshemmere
- Membrantransportmodulatorer
- Antikonvulsiva
- Kalsiumregulerende hormoner og midler
- Kalsiumkanalblokkere
- Anti-allergiske midler
- Histamin H1-antagonister
- Histaminantagonister
- Histaminmidler
- Tranilast
- Antranilsyre
Andre studie-ID-numre
- 112007
- 2007-005357-39 (EudraCT-nummer)
- REC Ref:08/H0707/2 (Annen identifikator: Ethics Committee)
- R&D ref: TAYP2010 (Annen identifikator: University Identifier)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .