Efeitos do Tranilast na Farmacocinética do Metotrexato (MTX) em Pacientes com Artrite Reumatoide (AR)
Um estudo piloto de fase 1, cego, randomizado e cruzado para investigar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de Tranilast em pacientes com artrite reumatóide em uso de metotrexato
O tratamento da artrite reumatóide melhorou consideravelmente nos últimos anos com o entendimento de que melhores resultados podem ser alcançados otimizando o esquema de dosagem de drogas convencionais que suprimem a resposta inflamatória nas articulações. Além disso, o desenvolvimento de medicamentos à base de proteínas que são administrados por via parenteral (ou seja, por injeção subcutânea ou infusão intravenosa), conhecidos como biológicos, deu origem a resultados clínicos ainda melhores. No entanto, apesar disso, pode-se esperar que mais de 60% dos pacientes com artrite reumatóide tenham um grau inaceitavelmente alto de atividade da doença e o custo proibitivamente alto da terapia biológica resultou em racionamento após a revisão do NICE. Portanto, há a necessidade de um tratamento mais eficaz e menos dispendioso.
O estudo proposto destina-se a testar potenciais interações medicamentosas entre um desses tratamentos orais candidatos, o tranilast, e a terapia padrão-ouro para a artrite reumatóide, o metotrexato, que é administrado como regime oral, intramuscular ou intradérmico uma vez por semana. A droga a ser testada, o tranilast, um análogo de uma molécula natural que regula as respostas inflamatórias, é atualmente usada no tratamento da inflamação alérgica e recentemente demonstrou ser eficaz em um modelo animal de esclerose múltipla. Tranilast é um análogo de um metabólito natural do triptofano. Estudos laboratoriais de biologia celular indicam que esta molécula inibe uma série de vias inflamatórias importantes e a função dos glóbulos brancos que desempenham um papel crítico nas características inflamatórias da artrite reumatóide. O objetivo deste estudo é avaliar se o tranilast pode ser útil para o tratamento da AR. Em um modelo animal de artrite reumatóide, a avaliação inicial mostrou que a administração profilática de tranilast interferiu no desenvolvimento da doença. Terapeuticamente, em um modelo animal de artrite, o tranilast foi muito eficaz e reduziu todos os aspectos da doença, incluindo inchaço das articulações, pontuação clínica e dano histológico de forma dependente da dose e reduziu a dor. Esse grau de benefício se compara bem com terapias que têm sido altamente bem-sucedidas em humanos, como a terapia anti-TNF. Além disso, estudos no Kennedy Institute of Rheumatology Division, Imperial College sugerem que o tranilast tem um efeito analgésico maior do que o potente esteróide dexametasona em doses anti-inflamatórias eficazes
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
REFERENCIAL TEÓRICO: Os resultados do tratamento na artrite reumatóide melhoraram drasticamente com o reconhecimento de que o componente inflamatório da doença precisa ser suprimido de forma otimizada em todas as fases de sua evolução. No entanto, todas as terapias orais convencionais existentes estão associadas a eficácia limitada e perda de eficácia ao longo do tempo. Além disso, todas essas terapias estão associadas a problemas significativos de toxicidade e tolerabilidade. Outra abordagem para o tratamento envolve o uso de terapias biológicas (baseadas em proteínas), administradas por via parenteral, dirigidas contra moléculas ou células inflamatórias importantes envolvidas na patologia da doença. Apesar do notável sucesso da terapia anti-TNF, que é um desses biológicos, cerca de um terço dos pacientes não responde adequadamente e os custos de produção da droga são muito elevados.
Isso causa racionamento em todas as economias de saúde. Existe, portanto, uma necessidade de novos medicamentos seguros, bem tolerados e eficazes que sejam rentáveis. Tranilast (um metabólito do triptofano) já está licenciado no Japão para o tratamento de alergia. Estudos científicos básicos, incluindo aqueles realizados no Instituto Kennedy, indicam que esta droga suprime a atividade de vários mediadores inflamatórios importantes, bem como a ativação de linfócitos (glóbulos brancos) responsáveis pela perpetuação da inflamação e destruição tecidual associada em reumatóides. Portanto, havia uma justificativa para testar a eficácia do tranilast in vivo para o tratamento da artrite. Num modelo animal de artrite, o tranilast reduz eficazmente o inchaço das articulações e as leituras da dor. Uma vez que o tranilast é bem tolerado e seguro na indicação licenciada de tratamento no homem, é oportuno testar a sua eficácia na artrite reumatóide. A maioria dos pacientes com esta condição é tratada com metotrexato, muitas vezes em combinação com outros medicamentos anti-reumatóides. O estudo atual é um prelúdio para um estudo randomizado controlado maior investigando a eficácia do tranilast na artrite reumatóide.
OBJETIVO: Este estudo avaliará a farmacocinética, segurança e tolerabilidade de um medicamento oral, tranilast, em pacientes com artrite reumatóide que estão em uso de outro medicamento modificador da doença, o metotrexato.
PROJETO: O estudo é um estudo piloto cruzado randomizado com uma fase opcional de rótulo aberto de dose mais alta.
MÉTODO: Durante o estudo, o paciente receberá tranilast (300mg duas vezes ao dia) ou placebo por um período de sete dias. O paciente terá então um intervalo de sete dias seguido de outro período de sete dias em que o paciente receberá a outra medicação. Eles comparecerão à clínica em pelo menos 6 ocasiões (triagem, dia 2, 3 8 e 9, depois em 5 ocasiões na sessão 2 mais uma sessão de acompanhamento. Durante o estudo, amostras de sangue serão coletadas para avaliar a segurança e as concentrações séricas da droga do estudo e as interações com o metotrexato.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 1
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens adultos e mulheres não grávidas e não lactantes entre 18 e 75 anos de idade. Mulheres sexualmente ativas devem ter potencial para não engravidar ou estar dispostas a cumprir os requisitos contraceptivos.
- Peso corporal maior >40 kg e <120 kg com índice de massa corporal (IMC) entre 19-31 kg/m2
- História clínica de artrite reumatóide conforme definido pelos critérios do ACR e atualmente em um regime de dosagem estável de metotrexato 7,5 a 25 mg uma vez por semana, como seu único DMARD (sem alterações no regime de dosagem por 4 semanas antes da triagem).
- Teste de gravidez de urina negativo (para todas as mulheres, exceto aquelas com prova documentada de histerectomia ou ooforectomia bilateral)
- Sujeitos capazes e dispostos a dar consentimento por escrito
Critério de exclusão:
- Qualquer anormalidade clinicamente relevante identificada no histórico de triagem, exame físico, avaliações laboratoriais clínicas ou ECG, com exceção de valores relacionados à artrite reumatóide.
- Taxa de filtração glomerular estimada <60mL/min.
- Insuficiência hepática significativa definida por bilirrubina total superior a 25,7umol/L ou elevações das transaminases (ALT, AST) superiores a 2 vezes o limite superior do intervalo do laboratório clínico. Também qualquer paciente com cirrose documentada ou histórico consistente com diagnóstico de cirrose ou hepatite.
- Pacientes que não estão em um regime estável de drogas DMARD e/ou NSAID, ou que esperam permanecer em um regime estável de drogas, conforme definido por iniciar uma nova droga ou alterar a dosagem dentro de 14 dias antes da administração da medicação do estudo.
- Pacientes tomando qualquer medicamento conhecido por ser substrato do CYP2C9 ou tomando digoxina ou cerivastatina dentro de 14 dias antes da Sessão 1, ou tomando qualquer medicamento conhecido por inibir ou induzir o CYP2C9.
- Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao tranilast ou a compostos estruturalmente semelhantes.
- História de infecções recorrentes do trato urinário ou cálculos renais.
- História de uma doença aguda dentro de 2 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo.
- História de abuso de álcool nos 2 anos anteriores à primeira dose da medicação do estudo.
- História de gota ou hiperuricemia.
- História de abuso de drogas nos 2 anos anteriores à primeira dose da medicação do estudo.
- Uso de um medicamento experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
- Doação de sangue em excesso de 500 mL dentro de 56 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: 1
Durante o estudo, o paciente receberá tranilast (300 mg duas vezes ao dia) ou placebo por um período de sete dias.
O paciente terá então um intervalo de sete dias seguido de outro período de sete dias em que o paciente receberá a outra medicação.
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Tranilast (300 mg duas vezes por dia) durante um período de sete dias enquanto toma a dose semanal prescrita de metotrexato.
Seguido por um período de washout de 7 dias antes de iniciar o braço 2
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: 2
O paciente receberá o placebo duas vezes ao dia durante 7 dias enquanto toma sua dose semanal de metotrexato
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O paciente receberá a cápsula de placebo duas vezes ao dia enquanto recebe sua dose semanal de metotrexato
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Farmacocinética plasmática de tranilast e metotrexato após doses múltiplas de tranilast em pacientes com artrite reumatoide.
Prazo: Pré-dosagem no dia 8 e ao longo do dia 8 e 24 horas depois no dia 9 para ambas as sessões 1 e 2
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Pré-dosagem no dia 8 e ao longo do dia 8 e 24 horas depois no dia 9 para ambas as sessões 1 e 2
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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A segurança e a tolerabilidade do tranilast em combinação com o metotrexato também serão avaliadas
Prazo: Ao longo do estudo
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Ao longo do estudo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Peter C Taylor, PhD, Imperial College London
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Platten M, Ho PP, Youssef S, Fontoura P, Garren H, Hur EM, Gupta R, Lee LY, Kidd BA, Robinson WH, Sobel RA, Selley ML, Steinman L. Treatment of autoimmune neuroinflammation with a synthetic tryptophan metabolite. Science. 2005 Nov 4;310(5749):850-5. doi: 10.1126/science.1117634. Erratum In: Science. 2006 Feb 17;311(5763):954.
- Inglis JJ, Criado G, Andrews M, Feldmann M, Williams RO, Selley ML. The anti-allergic drug, N-(3',4'-dimethoxycinnamonyl) anthranilic acid, exhibits potent anti-inflammatory and analgesic properties in arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007 Sep;46(9):1428-32. doi: 10.1093/rheumatology/kem160. Epub 2007 Jul 21.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças autoimunes
- Doenças articulares
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças Reumáticas
- Doenças do Tecido Conjuntivo
- Artrite
- Artrite, Reumatóide
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes anti-inflamatórios não esteróides
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Inibidores da agregação plaquetária
- Moduladores de transporte de membrana
- Anticonvulsivantes
- Hormônios e Agentes Reguladores de Cálcio
- Bloqueadores dos Canais de Cálcio
- Agentes Antialérgicos
- Antagonistas H1 da Histamina
- Antagonistas da Histamina
- Agentes de histamina
- Tranilast
- Ácido antranílico
Outros números de identificação do estudo
- 112007
- 2007-005357-39 (Número EudraCT)
- REC Ref:08/H0707/2 (Outro identificador: Ethics Committee)
- R&D ref: TAYP2010 (Outro identificador: University Identifier)
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