Studie k posouzení účinku udržovací léčby rituximabem oproti žádné léčbě u účastníků s progresivní B-buněčnou chronickou lymfocytární leukémií (CLL)

Experimentální: Indukce: Rituximab, kladribin, cyklofosfamid

Účastníci dostanou rituximab v dávce 375 miligramů na metr čtvereční (mg/m^2) jako intravenózní (IV) infuzi v den 1, kladribin v dávce 0,12 miligramů na kilogram za den (mg/kg/den) jako IV. infuze ve dnech 2-4 a cyklofosfamid v dávce 250 mg/m^2/den jako IV infuze po dobu 15-30 minut ve dnech 2-4 v cyklu 1. Poté rituximab v dávce 500 mg/m^2 jako IV infuze v den 1, kladribin v dávce 0,12 mg/kg/den jako IV infuze ve dnech 2-4 a cyklofosfamid v dávce 250 mg/m ^2/den jako IV infuze po dobu 15-30 minut ve dnech 2-4 bude podávána v cyklech 2-6. Každý cyklus bude trvat 28 dní.

Lék: Kladribin

Kladribin bude podáván v dávce 0,12 mg/kg/den jako IV infuze ve dnech 2-4 každého 28denního cyklu během indukční fáze.

Lék: Cyklofosfamid

Cyklofosfamid bude podáván v dávce 250 mg/m2/den jako IV infuze po dobu 15-30 minut ve dnech 2-4 každého 28denního cyklu během indukční fáze.

Lék: Rituximab

Rituximab bude podáván v dávce 375 mg/m^2 jako IV infuze v den 1 cyklu 1 a v dávce 500 mg/m^2 jako IV infuze v den 1 cyklu 2-6 během indukční fáze. Rituximab bude podáván v dávce 375 mg/m22 jako IV infuze v den 1 každého 12týdenního cyklu během udržovací fáze.

Ostatní jména:

• MabThera

Experimentální: Údržbové rameno: Rituximab

Účastníci s PR nebo CR po indukční fázi, kteří budou randomizováni do udržovací větve, dostanou léčbu rituximabem po dobu 8 cyklů. Dvanáct týdnů po posledním indukčním cyklu dostanou účastníci rituximab v dávce 375 mg/m^2 jako IV infuzi v den 1 každého 12týdenního cyklu až do progrese onemocnění (až přibližně 96 týdnů).

Lék: Rituximab

Rituximab bude podáván v dávce 375 mg/m^2 jako IV infuze v den 1 cyklu 1 a v dávce 500 mg/m^2 jako IV infuze v den 1 cyklu 2-6 během indukční fáze. Rituximab bude podáván v dávce 375 mg/m22 jako IV infuze v den 1 každého 12týdenního cyklu během udržovací fáze.

Ostatní jména:

• MabThera

Žádný zásah: Pozorovací rameno: Bez zásahu

Účastníci s PR nebo CR po indukční fázi, kteří budou randomizováni do pozorovací větve, neobdrží žádnou intervenci. Účastníci budou hodnoceni každé 4 týdny po dobu prvních 12 týdnů a poté každých 12 týdnů až do 96 týdnů.

Procento účastníků s progresí onemocnění (PD), relapsem nebo úmrtím z jakékoli příčiny hodnoceno podle revidovaných pokynů Národního institutu pro rakovinu (NCI) pro diagnostiku a léčbu chronické lymfocytární leukémie (CLL)

K PD došlo, pokud byla pozorována některá z následujících příhod: výskyt jakékoli nové léze, jako jsou zvětšené lymfatické uzliny (větší než [>]1,5 centimetru [cm]), splenomegalie, hepatomegalie nebo jiné orgánové infiltráty; zvýšení většího nebo rovného (>/=) 50 procent (%) v největším určeném průměru jakéhokoli předchozího místa; zvýšení dříve zaznamenaného zvětšení jater nebo sleziny o >/= 50 %; zvýšení počtu krevních lymfocytů o >/=50 % s B-lymfocyty >/=5000 na mikrolitr (/mcL); transformace na agresivnější histologii; výskyt cytopenie (neutropenie, anémie nebo trombocytopenie) připisované CLL.

Přežití s ​​poplatkem za progresi (PFS) hodnoceno podle revidovaných pokynů NCI pro diagnostiku a léčbu CLL

PFS byl definován jako čas od data randomizace do data PD, relapsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Živí účastníci bez známek PD nebo relapsu byli k datu posledního klinického vyšetření cenzurováni. K PD došlo, pokud byla pozorována některá z následujících příhod: výskyt jakékoli nové léze, jako jsou zvětšené lymfatické uzliny (>1,5 cm), splenomegalie, hepatomegalie nebo jiné orgánové infiltráty; zvýšení >/=50 % největšího určeného průměru jakéhokoli předchozího místa; zvýšení dříve zaznamenaného zvětšení jater nebo sleziny o >/= 50 %; zvýšení počtu krevních lymfocytů o >/=50 % s B-lymfocyty >/=5000/mcL; transformace na agresivnější histologii; výskyt cytopenie (neutropenie, anémie nebo trombocytopenie) připisované CLL.

Procento účastníků s CR nebo PR hodnoceno podle revidovaných pokynů NCI pro diagnostiku a léčbu CLL

CR bylo dosaženo, pokud účastníci splnili všechna následující kritéria >/= 2 měsíce po poslední léčbě: žádná lymfadenopatie (Ly)/hepatomegalie/splenomegalie/konstituční příznaky; neutrofily >1500/mcL, krevní destičky (PL) >100 000/mcL, hemoglobin (Hb) >11,0 gramů na decilitr (g/dl), vzorek kostní dřeně (BM) musí být normocelulární pro věk s lymfocyty <30 % jaderných buněk. PR: zmenšení Ly (snížení velikosti lymfatických uzlin o >/=50 % ve srovnání se stavem před léčbou, žádné zvětšení žádné lymfatické uzliny, žádná nová zvětšená lymfatická uzlina); snížení počtu lymfocytů o >/= 50 % oproti stavu před léčbou a ve zvětšení sleziny nebo jater; některý z následujících: neutrofily >1500/mcL, PL >100 000/mcL (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě), Hb >11,0 g/dl (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě).

Procento účastníků s minimálním reziduálním onemocněním (MRD) podle Rawstronova kritérií u účastníků s CR nebo PR

MRD byla definována přítomností nádorových buněk v kostní dřeni pomocí 4-barevné průtokové cytometrie shluku diferenciace (CD)19/CD5/CD20/CD79b. MRD byla hodnocena u účastníků, kteří dosáhli CR nebo PR. CR: pokud účastníci splnili všechna následující kritéria >/=2 měsíce po poslední léčbě: žádné Ly/hepatomegalie/splenomegalie/konstituční příznaky; neutrofily >1500/mcL, PL >100 000/mcL, Hb >11,0 g/dl, vzorek BM musí být normocelulární pro věk s lymfocyty <30 % jaderných buněk. PR: snížení Ly; snížení počtu lymfocytů o >/= 50 % oproti stavu před léčbou a ve zvětšení sleziny nebo jater; některý z následujících: neutrofily >1500/mcL, PL >100 000/mcL (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě), Hb >11,0 g/dl (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě).

PFS hodnoceno podle revidovaných pokynů NCI pro diagnostiku a léčbu CLL podle klinických a biochemických faktorů

PFS: čas od data randomizace do data PD, relapsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Živí účastníci bez známek PD nebo relapsu byli k datu posledního klinického vyšetření cenzurováni. PD: výskyt jakékoli nové léze, jako jsou zvětšené lymfatické uzliny (>1,5 cm), splenomegalie, hepatomegalie nebo jiné orgánové infiltráty; zvýšení >/=50 % největšího určeného průměru jakéhokoli předchozího místa; zvýšení dříve zaznamenaného zvětšení jater nebo sleziny o >/= 50 %; zvýšení počtu krevních lymfocytů o >/=50 % s B-lymfocyty >/=5000/mcL; transformace na agresivnější histologii; nebo výskyt cytopenie přisuzované CLL. Raiovo stadium: staging pro CLL, založený na počtu lymfocytů, červených krvinek a krevních destiček a velikosti lymfatických uzlin, sleziny a jater. Rai stadium I nebo II jsou středně rizikové CLL a Rai stadium III nebo IV jsou vysoce rizikové CLL. Toto měření výsledku posuzovalo vztah mezi klinickými markery a klinickým výsledkem (PFS) po studijní léčbě.

Procento účastníků s CR nebo PR hodnoceno podle revidovaných pokynů NCI pro diagnostiku a léčbu CLL podle klinických a biochemických faktorů ve 29. týdnu

CR bylo dosaženo, pokud účastníci splnili všechna následující kritéria >/= 2 měsíce po poslední léčbě: žádné Ly/hepatomegalie/splenomegalie/konstituční symptomy; neutrofily >1500/mcL, PL >100 000/mcL, Hb >11,0 g/dl, vzorek BM musí být normocelulární pro věk s lymfocyty <30 % jaderných buněk. PR: snížení Ly; snížení počtu lymfocytů o >/= 50 % oproti stavu před léčbou a ve zvětšení sleziny nebo jater; některý z následujících: neutrofily >1500/mcL, PL >100 000/mcL (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě), Hb >11,0 g/dl (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě). Raiovo stadium: staging pro CLL, založený na počtu lymfocytů, červených krvinek a krevních destiček a velikosti lymfatických uzlin, sleziny a jater. Rai stadium I nebo II jsou středně rizikové CLL a Rai stadium III nebo IV jsou vysoce rizikové CLL. Toto měření výsledku posuzovalo vztah mezi klinickými markery a klinickým výsledkem (odpovědí) po studijní léčbě.

Procento účastníků s CR nebo PR hodnoceno podle revidovaných pokynů NCI pro diagnostiku a léčbu CLL podle klinických a biochemických faktorů ve 129. týdnu

CR bylo dosaženo, pokud účastníci splnili všechna následující kritéria >/=2 měsíce po poslední léčbě: žádné Ly/hepatomegalie/splenomegalie/konstituční symptomy; neutrofily >1500/mcL, PL >100 000/mcL, Hb >11,0 g/dl, vzorek BM musí být normocelulární pro věk s lymfocyty <30 % jaderných buněk. PR: snížení Ly; snížení počtu lymfocytů o >/= 50 % oproti stavu před léčbou a ve zvětšení sleziny nebo jater; některý z následujících: neutrofily >1500/mcL, PL >100 000/mcL (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě), Hb >11,0 g/dl (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě). Raiovo stadium: staging pro CLL, založený na počtu lymfocytů, červených krvinek a krevních destiček a velikosti lymfatických uzlin, sleziny a jater. Rai stadium I nebo II jsou středně rizikové CLL a Rai stadium III nebo IV jsou vysoce rizikové CLL. Toto měření výsledku posuzovalo vztah mezi klinickými markery a klinickým výsledkem (odpovědí) po studijní léčbě.

Procento účastníků s MRD podle Rawstronových kritérií u účastníků s CR nebo PR podle klinických a biochemických faktorů v týdnu 29

MRD: přítomnost nádorových buněk v kostní dřeni pomocí 4-barevné průtokové cytometrie CD19/CD5/CD20/CD79b. MRD byla hodnocena u účastníků, kteří dosáhli CR nebo PR. CR (>/=2 měsíce po poslední léčbě): žádné Ly/hepatomegalie/splenomegalie/konstituční příznaky; neutrofily >1500/mcL, PL >100 000/mcL, Hb >11,0 g/dl, vzorek BM musí být normocelulární pro věk s lymfocyty <30 % jaderných buněk. PR: snížení Ly; snížení počtu lymfocytů o >/= 50 % oproti stavu před léčbou a ve zvětšení sleziny nebo jater; některý z následujících: neutrofily >1500/mcL, PL >100 000/mcL (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě), Hb >11,0 g/dl (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě). Raiovo stadium: staging pro CLL, založený na počtu lymfocytů, červených krvinek a krevních destiček a velikosti lymfatických uzlin, sleziny a jater. Rai stadium I nebo II jsou středně rizikové CLL a Rai stadium III nebo IV jsou vysoce rizikové CLL. Toto měřítko výsledku posuzovalo vztah mezi klinickými markery a MRD po studijní léčbě.

Procento účastníků s MRD podle Rawstronových kritérií u účastníků s CR nebo PR podle klinických a biochemických faktorů v týdnu 129

MRD: přítomnost nádorových buněk v kostní dřeni pomocí 4-barevné průtokové cytometrie CD19/CD5/CD20/CD79b. MRD byla hodnocena u účastníků, kteří dosáhli CR nebo PR. CR (>/=2 měsíce po poslední léčbě): žádné Ly/hepatomegalie/splenomegalie/konstituční příznaky; neutrofily >1500/mcL, PL >100 000/mcL, Hb >11,0 g/dl, vzorek BM musí být normocelulární pro věk s lymfocyty <30 % jaderných buněk. PR: snížení Ly; snížení počtu lymfocytů o >/= 50 % oproti stavu před léčbou a ve zvětšení sleziny nebo jater; některý z následujících: neutrofily >1500/mcL, PL >100 000/mcL (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě), Hb >11,0 g/dl (nebo 50% zlepšení oproti výchozí hodnotě). Raiovo stadium: staging pro CLL, založený na počtu lymfocytů, červených krvinek a krevních destiček a velikosti lymfatických uzlin, sleziny a jater. Rai stadium I nebo II jsou středně rizikové CLL a Rai stadium III nebo IV jsou vysoce rizikové CLL. Toto měřítko výsledku posuzovalo vztah mezi klinickými markery a MRD po studijní léčbě.