En studie för att bedöma effekten av underhållsbehandling med rituximab kontra ingen behandling hos deltagare med progressiv B-cells kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Experimentell: Induktion: Rituximab, kladribin, cyklofosfamid

Deltagarna kommer att få rituximab i en dos av 375 milligram per kvadratmeter (mg/m^2) som intravenös (IV) infusion på dag 1, kladribin i en dos på 0,12 milligram per kilogram per dag (mg/kg/dag) som IV infusion på dagarna 2-4 och cyklofosfamid i en dos av 250 mg/m^2/dag som IV-infusion under 15-30 minuter på dagarna 2-4 i cykel 1. Därefter rituximab i en dos av 500 mg/m^2 som IV-infusion dag 1, kladribin i en dos av 0,12 mg/kg/dag som IV-infusion dag 2-4 och cyklofosfamid i en dos av 250 mg/m ^2/dag som IV-infusion under 15-30 minuter på dagarna 2-4 kommer att administreras i cyklerna 2-6. Varje cykel kommer att vara 28 dagar lång.

Läkemedel: Kladribin

Kladribin kommer att administreras i en dos på 0,12 mg/kg/dag som IV-infusion på dagarna 2-4 i varje 28-dagarscykel under induktionsfasen.

Läkemedel: Cyklofosfamid

Cyklofosfamid kommer att administreras i en dos av 250 mg/m^2/dag som IV-infusion under 15-30 minuter på dagarna 2-4 i varje 28-dagarscykel under induktionsfasen.

Läkemedel: Rituximab

Rituximab kommer att administreras i en dos på 375 mg/m^2 som IV-infusion på dag 1 av cykel 1 och i en dos på 500 mg/m^2 som IV-infusion på dag 1 i cykel 2-6 under induktionsfasen. Rituximab kommer att administreras i en dos av 375 mg/m^2 som IV-infusion på dag 1 av varje 12-veckorscykel under underhållsfasen.

Andra namn:

• MabThera

Experimentell: Underhållsarm: Rituximab

Deltagare med PR eller CR efter induktionsfas som kommer att randomiseras till underhållsarm kommer att få rituximabbehandling under 8 cykler. Tolv veckor efter den sista induktionscykeln kommer deltagarna att få rituximab i en dos på 375 mg/m^2 som IV-infusion på dag 1 i varje 12-veckorscykel fram till sjukdomsprogression (upp till cirka 96 veckor).

Läkemedel: Rituximab

Rituximab kommer att administreras i en dos på 375 mg/m^2 som IV-infusion på dag 1 av cykel 1 och i en dos på 500 mg/m^2 som IV-infusion på dag 1 i cykel 2-6 under induktionsfasen. Rituximab kommer att administreras i en dos av 375 mg/m^2 som IV-infusion på dag 1 av varje 12-veckorscykel under underhållsfasen.

Andra namn:

• MabThera

Inget ingripande: Observationsarm: Ingen intervention

Deltagare med PR eller CR efter induktionsfas som kommer att randomiseras till observationsarm kommer inte att få någon intervention. Deltagarna kommer att bedömas var 4:e vecka under de första 12 veckorna och var 12:e vecka efteråt upp till 96 veckor.

Procentandel av deltagare med sjukdomsprogression (PD), återfall eller död på grund av någon orsak bedömd enligt National Cancer Institute (NCI) reviderade riktlinjer för diagnos och behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

PD inträffade om någon av följande händelser observerades: uppkomst av någon ny lesion, såsom förstorade lymfkörtlar (större än [>]1,5 centimeter [cm]), splenomegali, hepatomegali eller andra organinfiltrat; en ökning som är större än eller lika med (>/=) 50 procent (%) i den största fastställda diametern för någon tidigare plats; en ökning av den tidigare noterade förstoringen av levern eller mjälten med >/= 50 %; en ökning av antalet blodlymfocyter med >/=50% med B-lymfocyter >/=5000 per mikroliter (/mcL); transformation till en mer aggressiv histologi; förekomst av cytopeni (neutropeni, anemi eller trombocytopeni) hänförlig till KLL.

Progression-Fee Survival (PFS) bedömd enligt NCI Revised Guidelines for the Diagnosis and Treatment of CLL

PFS definierades som tiden från datum för randomisering till datum för PD, återfall eller död på grund av någon orsak. Deltagare som levde utan tecken på PD eller återfall censurerades vid datumet för den senaste kliniska undersökningen. PD inträffade om någon av följande händelser observerades: uppkomst av någon ny lesion, såsom förstorade lymfkörtlar (>1,5 cm), splenomegali, hepatomegali eller andra organinfiltrat; en ökning med >/=50 % i den största bestämda diametern för någon tidigare plats; en ökning av den tidigare noterade förstoringen av levern eller mjälten med >/= 50 %; en ökning av antalet blodlymfocyter med >/=50% med B-lymfocyter >/=5000/mcL; transformation till en mer aggressiv histologi; förekomst av cytopeni (neutropeni, anemi eller trombocytopeni) hänförlig till KLL.

Andel deltagare med CR eller PR bedömd enligt NCI Revised Guidelines for the Diagnosis and Treatment of CLL

CR uppnåddes om deltagarna uppfyllde alla följande kriterier >/= 2 månader efter senaste behandling: ingen lymfadenopati (Ly)/hepatomegali/splenomegali/konstitutionella symtom; neutrofiler >1500/mcL, trombocyter (PL) >100 000/mcL, hemoglobin (Hb) >11,0 gram per deciliter (g/dL), benmärgsprov (BM) måste vara normocellulärt för ålder med lymfocyter <30 % av kärnförsedda celler. PR: en minskning av Ly (minskning i lymfkörtelstorlek med >/=50 % jämfört med tillstånd före behandling, ingen ökning av någon lymfkörtel, ingen ny förstorad lymfkörtel); en minskning av >/=50 % från tillståndet före behandling i antalet lymfocyter och i förstoring av mjälten eller levern; något av följande: neutrofiler >1500/mcL, PL >100 000/mcL (eller 50 % förbättring från baslinjen), Hb >11,0 g/dL (eller 50 % förbättring från baslinjen).

Andel deltagare med minimal återstående sjukdom (MRD) enligt Rawstron-kriterier hos deltagare med CR eller PR

MRD definierades av närvaron av tumörceller i benmärgen, med användning av 4-färgsflödescytometri av kluster av differentiering (CD)19/CD5/CD20/CD79b. MRD bedömdes hos deltagare som uppnådde CR eller PR. CR: om deltagarna uppfyllde alla följande kriterier >/=2 månader efter senaste behandling: inga Ly/hepatomegali/splenomegali/konstitutionella symtom; neutrofiler >1500/mcL, PL >100 000/mcL, Hb >11,0 g/dL, BM-provet måste vara normocellulärt för ålder med lymfocyter <30 % av kärnförsedda celler. PR: en minskning av Ly; en minskning av >/=50 % från tillståndet före behandling i antalet lymfocyter och i förstoring av mjälten eller levern; något av följande: neutrofiler >1500/mcL, PL >100 000/mcL (eller 50 % förbättring från baslinjen), Hb >11,0 g/dL (eller 50 % förbättring från baslinjen).

PFS bedömd enligt NCI Revised Guidelines for the Diagnosis and Treatment of CLL Enligt kliniska och biokemiska faktorer

PFS: tid från datum för randomisering till datum för PD, återfall eller död av någon orsak. Deltagare som levde utan tecken på PD eller återfall censurerades vid datumet för den senaste kliniska undersökningen. PD: uppkomst av ny lesion, såsom förstorade lymfkörtlar (>1,5 cm), splenomegali, hepatomegali eller andra organinfiltrat; en ökning med >/=50 % i den största bestämda diametern för någon tidigare plats; en ökning av tidigare noterad förstoring av lever eller mjälte med >/=50 %; en ökning av antalet blodlymfocyter med >/=50% med B-lymfocyter >/=5000/mcL; transformation till en mer aggressiv histologi; eller förekomst av cytopeni hänförlig till KLL. Rai-stadium: stadieindelning för KLL, baserat på antal lymfocyter, röda blodkroppar och trombocyter och storleken på lymfkörtlar, mjälte och lever. Rai Steg I eller II är CLL med medelrisk och Rai Steg III eller IV är högrisk CLL. Detta utfallsmått bedömde sambandet mellan kliniska markörer och kliniskt utfall (PFS) efter studiebehandling.

Andel deltagare med CR eller PR bedömd enligt NCI Revised Guidelines for the Diagnosis and Treatment of CLL enligt kliniska och biokemiska faktorer vid vecka 29

CR uppnåddes om deltagarna uppfyllde alla följande kriterier >/= 2 månader efter senaste behandling: inga Ly/hepatomegali/splenomegali/konstitutionella symtom; neutrofiler >1500/mcL, PL >100 000/mcL, Hb >11,0 g/dL, BM-provet måste vara normocellulärt för ålder med lymfocyter <30 % av kärnförsedda celler. PR: en minskning av Ly; en minskning av >/=50 % från tillståndet före behandling i antalet lymfocyter och i förstoring av mjälten eller levern; något av följande: neutrofiler >1500/mcL, PL >100 000/mcL (eller 50 % förbättring från baslinjen), Hb >11,0 g/dL (eller 50 % förbättring från baslinjen). Rai-stadium: stadieindelning för KLL, baserat på antal lymfocyter, röda blodkroppar och trombocyter och storleken på lymfkörtlar, mjälte och lever. Rai Steg I eller II är CLL med medelrisk och Rai Steg III eller IV är högrisk CLL. Detta utfallsmått bedömde sambandet mellan kliniska markörer och kliniskt utfall (respons) efter studiebehandling.

Andel deltagare med CR eller PR bedömd enligt NCI Revised Guidelines for the Diagnosis and Treatment of CLL enligt kliniska och biokemiska faktorer vid vecka 129

CR uppnåddes om deltagarna uppfyllde alla följande kriterier >/=2 månader efter senaste behandling: inga Ly/hepatomegali/splenomegali/konstitutionella symtom; neutrofiler >1500/mcL, PL >100 000/mcL, Hb >11,0 g/dL, BM-provet måste vara normocellulärt för ålder med lymfocyter <30 % av kärnförsedda celler. PR: en minskning av Ly; en minskning av >/=50 % från tillståndet före behandling i antalet lymfocyter och i förstoring av mjälten eller levern; något av följande: neutrofiler >1500/mcL, PL >100 000/mcL (eller 50 % förbättring från baslinjen), Hb >11,0 g/dL (eller 50 % förbättring från baslinjen). Rai-stadium: stadieindelning för KLL, baserat på antal lymfocyter, röda blodkroppar och trombocyter och storleken på lymfkörtlar, mjälte och lever. Rai Steg I eller II är CLL med medelrisk och Rai Steg III eller IV är högrisk CLL. Detta utfallsmått bedömde sambandet mellan kliniska markörer och kliniskt utfall (respons) efter studiebehandling.

Andel deltagare med MRD enligt Rawstron-kriterier i deltagare med CR eller PR enligt kliniska och biokemiska faktorer vid vecka 29

MRD: närvaron av tumörceller i benmärgen, med hjälp av 4-färgsflödescytometri av CD19/CD5/CD20/CD79b. MRD bedömdes hos deltagare som uppnådde CR eller PR. CR (>/=2 månader efter senaste behandling): inga Ly/hepatomegali/splenomegali/konstitutionella symtom; neutrofiler >1500/mcL, PL >100 000/mcL, Hb >11,0 g/dL, BM-provet måste vara normocellulärt för ålder med lymfocyter <30 % av kärnförsedda celler. PR: en minskning av Ly; en minskning av >/=50 % från tillståndet före behandling i antalet lymfocyter och i förstoring av mjälten eller levern; något av följande: neutrofiler >1500/mcL, PL >100 000/mcL (eller 50 % förbättring från baslinjen), Hb >11,0 g/dL (eller 50 % förbättring från baslinjen). Rai-stadium: stadieindelning för KLL, baserat på antal lymfocyter, röda blodkroppar och trombocyter och storleken på lymfkörtlar, mjälte och lever. Rai Steg I eller II är CLL med medelrisk och Rai Steg III eller IV är högrisk CLL. Detta resultatmått bedömde sambandet mellan kliniska markörer och MRD efter studiebehandling.

Andel deltagare med MRD enligt Rawstron-kriterier i deltagare med CR eller PR enligt kliniska och biokemiska faktorer vid vecka 129

MRD: närvaron av tumörceller i benmärgen, med hjälp av 4-färgsflödescytometri av CD19/CD5/CD20/CD79b. MRD bedömdes hos deltagare som uppnådde CR eller PR. CR (>/=2 månader efter senaste behandling): inga Ly/hepatomegali/splenomegali/konstitutionella symtom; neutrofiler >1500/mcL, PL >100 000/mcL, Hb >11,0 g/dL, BM-provet måste vara normocellulärt för ålder med lymfocyter <30 % av kärnförsedda celler. PR: en minskning av Ly; en minskning av >/=50 % från tillståndet före behandling i antalet lymfocyter och i förstoring av mjälten eller levern; något av följande: neutrofiler >1500/mcL, PL >100 000/mcL (eller 50 % förbättring från baslinjen), Hb >11,0 g/dL (eller 50 % förbättring från baslinjen). Rai-stadium: stadieindelning för KLL, baserat på antal lymfocyter, röda blodkroppar och trombocyter och storleken på lymfkörtlar, mjälte och lever. Rai Steg I eller II är CLL med medelrisk och Rai Steg III eller IV är högrisk CLL. Detta resultatmått bedömde sambandet mellan kliniska markörer och MRD efter studiebehandling.