Bezpečnost a imunitní odpověď na Vicriviroc v kombinovaných režimech u dětí a dospívajících s ART infikovaných HIV
Fáze I/II otevřená studie k vyhodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti, snášenlivosti a antivirové aktivity Vicriviroc, nového antagonisty CCR5 v kombinovaných režimech u HIV-infikovaných dětí a dospívajících s ART
Přehled studie
Detailní popis
Vysoce aktivní antiretrovirová terapie (HAART), která zahrnuje inhibitor proteázy (PI) nebo nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI), se stala standardní léčbou dospělých a dětí infikovaných HIV. Když je HAART účinná, snižuje virovou populaci, zvyšuje imunitní reakce těla a vede ke snížení progrese onemocnění a prodloužení přežití. Nicméně několik faktorů, včetně špatné adherence, lékové toxicity a lékové rezistence, komplikuje léčbu HIV a umožňuje dětem a dospívajícím vyvinout si rezistenci vůči více skupinám léků, což jim ponechává velmi omezené terapeutické možnosti. Naštěstí léky s novými mechanismy účinku, jako jsou inhibitory vstupu HIV, vykazují aktivitu i u lidí s rezistencí na aktuálně dostupné inhibitory reverzní transkriptázy a proteázy.
Účelem této studie je otestovat účinnost a bezpečnost Vicriviroc (VCV), inhibitoru vstupu HIV. Vicriviroc se zaměřuje na chemokinový receptor CCR5, který HIV používá k navázání a vstupu do CD4+ buněk.
Tato studie je dvoufázová, věkově rozvrstvená, nesrovnávací studie, jejímž cílem je prozkoumat bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetický profil a antivirovou aktivitu hodnoceného inhibitoru CCR5 Vicriviroc u dětí a dospívajících, kteří již byli léčeni HIV.
V kroku I budou účastníci testováni na koreceptor CCR5, aby se posoudilo, zda mohou vstoupit do kroku II. Pouze účastníci s CCR5-tropním virem jsou způsobilí pro Krok II – hlavní část studie k vyhodnocení výsledků studie. Účastníci, kteří pokračují krokem II, budou zařazeni do jedné ze čtyř věkově stratifikovaných kohort, které dostanou různé formy, buď tekuté nebo tabletové, Vicriviroc:
Kohorta I: ve věku 12 až méně než 19 let pro příjem tabletové formy VCV
Kohorta II: ve věku od 6 let do méně než 12 let pro příjem tabletové formy VCV
Kohorta III: 6 let až méně než 12 let, pro příjem tekuté formy VCV
Kohorta IV: 2 roky až méně než 6 let věku, pro příjem tekuté formy VCV
Budou použity dávky 20 mg a 30 mg nebo v kapalné formulaci v koncentraci 1 mg/ml.
Krok II se skládá z fáze I a fáze II. Fáze I je studie zaměřená na rozmezí dávek navržená tak, aby prozkoumala, jak tělo reaguje na různé dávky vicriviroc, včetně bezpečnostních faktorů spojených s dávkováním. Po vyhodnocení optimálních informací o dávkování a bezpečnostních opatření pro různé kohorty ve fázi I se otevře fáze II. Fáze II bude hodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost vicriviroc.
Studie včetně kroků I a II bude trvat přibližně 48 týdnů. Sledování u všech subjektů vystavených vicriviroku bude trvat 5 let po počáteční expozici. Návštěvy budou každé 3 měsíce pro subjekty ve studii poskytované vicrivirokem a každých 6 měsíců pro subjekty, které přeruší užívání vicriviroku.
Studie byla ukončena krátce po zahájení, když se léková společnost rozhodla ukončit vývoj studovaného léku. Ke konci studie bylo devět účastníků zařazeno do kohorty I v kroku I, ale pouze 4 účastníci měli tropismus CCR5 a dostávali studijní medikaci v kroku II. Všichni 4 účastníci měli po výchozím stavu omezené údaje.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
San Juan, Portoriko, 00935
- Univ. of Puerto Rico Ped. HIV/AIDS Research Program CRS
-
-
-
-
California
-
San Diego, California, Spojené státy
- UCSD Mother-Child-Adolescent Program CRS
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Spojené státy, 20060
- Howard Univ. Washington DC NICHD CRS
-
Washington, District of Columbia, Spojené státy, 20010
- Children's National Med. Ctr. Washington DC NICHD CRS
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Spojené státy, 60614
- Chicago Children's CRS
-
-
New York
-
Bronx, New York, Spojené státy, 10461
- Jacobi Med. Ctr. Bronx NICHD CRS
-
Bronx, New York, Spojené státy
- Bronx-Lebanon Hosp. IMPAACT CRS
-
New York, New York, Spojené státy, 10029
- Metropolitan Hosp. NICHD CRS
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Spojené státy, 38105
- St. Jude/UTHSC CRS
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Potvrzená infekce HIV
- Subjekty, které již byly léčeny: Děti nebo dospívající na nezměněném terapeutickém režimu po dobu alespoň 12 týdnů a prodělali virologické selhání NEBO účastníci bez léčby po dobu 4 týdnů nebo déle, ale s anamnézou virologického selhání v předchozím terapeutickém režimu.
- Pravděpodobně máte virus citlivý na alespoň jeden ritonavirem zesílený inhibitor proteázy
- Virová nálož HIV větší nebo rovna 1 000 kopií/ml během 90 dnů před vstupem do kroku I
- Schopnost polykat studované léky, v tabletách nebo tekuté formě specifické pro věkově přiřazenou kohortu
- Rodič, zákonný zástupce nebo účastník schopný a ochotný poskytnout podepsaný informovaný souhlas a nechat účastníka sledovat na místě kliniky
- Ochota používat účinné metody antikoncepce
Kritéria pro zařazení do kroku II (kromě kritérií pro zařazení do kroku I):
- Plazma HIV testovaného v kroku I účastníka musí být R5 tropic
- Genotypová citlivost umožňující účastníkovi podstoupit optimalizovanou základní terapii (OBT) sestávající alespoň z inhibitoru proteázy na bázi ritonaviru. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu studie.
Kritéria vyloučení:
- Přítomnost jakéhokoli aktuálně aktivního AIDS definujícího onemocnění nebo anamnézu malignity
- Záchvatová porucha v anamnéze, která vyžaduje současnou protizáchvatovou léčbu pro kontrolu nebo s rizikem záchvatů. Nejsou vyloučeni ti, kteří mají v anamnéze pouze febrilní křeče.
- Určité abnormální laboratorní hodnoty. Více informací o tomto kritériu lze nalézt v protokolu.
- Jakékoli očkování 14 dní před krokem I nebo plánované do 14 dnů před vstupem do kroku II a návštěvy v týdnu 24 a 48 v kroku II
- Alergie nebo citlivost na studovaný lék nebo jeho složky
- Užívání jakýchkoli léků nepovolených podle kroku II (viz protokol) a neschopnost nebo neochota je vysadit alespoň týden před vstupem do kroku II
- Použití jiných NNRTI než etravirinu 21 dní před vstupem do kroku II
- Těhotenství nebo kojení. Kojenci, kteří dostávají mateřské mléko, se mohou zapsat.
Kritéria vyloučení pro krok II
- Všechna vylučovací kritéria pro krok I
- Účastníci s duálním nebo smíšeným tropickým virem (R5/X4) nebo X4 virem nebo nefenotypovatelným virem
- Současné nebo předpokládané užívání jakýchkoli nepovolených léků
- Užívání efavirenzu, nevirapinu a delavirdinu po dobu 21 dnů před vstupem do kroku II
- Těhotná do 3 dnů od vstupu do kroku II
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Vicriviroc ve formě tablet (20/30 mg) nebo tekuté formě (1 mg/ml)
Zkušení účastníci antiretrovirové terapie infikovaní HIV-1 s CCR5-tropním virem
|
Podává se perorálně v tabletové nebo tekuté formě v dávce přibližně 0,8/mg/kg každých 24 hodin, s ritonavirem posíleným inhibitorem proteázy obsahujícím základní režim
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s podezřením na nežádoucí účinek léku vedoucí k ukončení léčby
Časové okno: Od vstupu do studie do týdne 24 nebo předčasného ukončení studie podle toho, co nastane dříve
|
Protokol vyžadoval hlášení známek a symptomů a laboratorních abnormalit >=2. stupně a všech stupňů horečky.
Pro klasifikaci AE byla použita klasifikační tabulka nežádoucích příhod (AE) DAIDS, verze 1.0, prosinec 2004 (vyjasnění, srpen 2009).
Urychlené hlášení nežádoucích příhod se řídilo verzí 2.0 příručky DAIDS Expedited Adverse Event Manual. Přiřazení vztahu závažných nežádoucích příhod ke studovanému léku pro účely použití pravidel zahájení, ukončení a pauzy určí studijní tým.
Gradace vztahu bude používat následující terminologii: Nesouvisí, Pravděpodobně nesouvisí, Možná souvisí, Pravděpodobně souvisí nebo Určitě souvisí.
|
Od vstupu do studie do týdne 24 nebo předčasného ukončení studie podle toho, co nastane dříve
|
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky stupně 3 nebo vyšší závažnosti
Časové okno: Od vstupu do studie do týdne 24 nebo předčasného ukončení studie podle toho, co nastane dříve
|
Nežádoucí příhody byly hodnoceny pomocí tabulky rozdělení AIDS (DAIDS) pro klasifikaci závažnosti dospělých a pediatrických nežádoucích příhod (DAIDS AE Grading Table), verze 1.0, prosinec 2004, Clarification srpen 2009, která je k dispozici na webových stránkách RCC na adrese (http ://rcc.tech-res.com/).
Byly zahrnuty všechny známky, symptomy a laboratorní toxicity stupně 3 a vyšší.
|
Od vstupu do studie do týdne 24 nebo předčasného ukončení studie podle toho, co nastane dříve
|
|
Počet účastníků, kteří nesplnili cíle PK
Časové okno: V týdnu 24
|
Pro subjekty ve stádiu I, které jsou zařazeny do kroku II, se jako odhad Cmin použije průměr vzorku před dávkou a 24 hodin po dávce z intenzivních PK hodnocení uvedených subjektů.
Celá kohorta nesplní PK cíle, pokud není splněn cíl populace (medián vikrivirok Cmin by měl být =>200 ng/ml) a že Cmin téměř všech subjektů nebyla > 100 ng/ml.
|
V týdnu 24
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků, kterým se nepodařilo dosáhnout =>1-log pokles virové zátěže HIV-1 a virové zátěže HIV-1 od výchozí hodnoty =>400 kopií/ml (virologická selhání)
Časové okno: Ve výchozím stavu, týden 24
|
Plazmatické koncentrace HIV RNA (RNA) byly stanoveny při vstupu a v pravidelných intervalech pomocí testu HIV-1 MONITOR, verze 1.5 (Roche Molecular Diagnostics) nebo RealTime HIV-1 (Abbott Molecular).
Primární definice virologického úspěchu bude vyžadovat, aby subjekty dosáhly a udržely 1-log pokles od výchozí hodnoty HIV-1 RNA nebo HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.
|
Ve výchozím stavu, týden 24
|
|
Počet účastníků se změnami v tropismu koreceptorů od základní linie
Časové okno: Ve výchozím stavu, týden 24
|
Mezi všemi pacienty zařazenými do kroku I bude hodnocena prevalence detekovatelného koreceptorového fenotypu, R5 tropních, R5/X4 smíšených a X4 tropních virů.
Bude hodnocena míra, do jaké je fenotyp koreceptoru v kroku I spojen s počtem buněk CD4 v kroku I, HIV RNA a věkem.
Bude vyhodnocena asociace fenotypu koreceptoru I. stupně a nadir CD4, podtyp HIV, počet režimů ART a roky ART.
V době virologického selhání bude vyhodnocen rozsah změny z kroku I a/nebo základní linie tropního viru R5 na smíšený R5/X4 nebo na tropní virus X4, jak bylo zjištěno testem TrofileTM.
|
Ve výchozím stavu, týden 24
|
|
Změna počtu CD4
Časové okno: Ve výchozím stavu, týden 24
|
Změna v počtu CD4 od výchozí hodnoty do 24. týdne bude prezentována jak v souhrnu, tak v rozdělení podle věkové kohorty.
|
Ve výchozím stavu, týden 24
|
|
Změna v CD4 procentech
Časové okno: Ve výchozím stavu, týden 24
|
Změna procenta CD4 od výchozí hodnoty do 24. týdne bude prezentována jak v souhrnu, tak v rozdělení podle věkové kohorty.
|
Ve výchozím stavu, týden 24
|
|
Změna v polymerázovém genomu a obálkové sekvenci
Časové okno: Ve výchozím stavu, týden 24
|
Počet subjektů se změnami genotypové a fenotypové lékové rezistence vůči OBT a vicrivirok (obalová sekvence) od výchozího stavu do týdne 24 a/nebo virologického selhání bude prezentován jak v souhrnu, tak v rozdělení podle věkové kohorty.
|
Ve výchozím stavu, týden 24
|
|
Změna v plazmové HIV RNA PCR
Časové okno: Ve výchozím stavu, týden 24
|
Změny v HIV RNA (kopie/ml) od výchozí hodnoty do týdne 24 budou prezentovány jak v souhrnu, tak v členění podle věkové kohorty.
|
Ve výchozím stavu, týden 24
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Rolando M Viani, M.D., M.T.P., University of California
- Studijní židle: Stephen A Spector, M.D., University of California, San Diego
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Lorenzen T, Stoehr A, Walther I, Plettenberg A. CCR5 antagonists in the treatment of treatment-experienced patients infected with CCR5 tropic HIV-1. Eur J Med Res. 2007 Oct 15;12(9):419-25.
- Rusconi S, Scozzafava A, Mastrolorenzo A, Supuran CT. An update in the development of HIV entry inhibitors. Curr Top Med Chem. 2007;7(13):1273-89. doi: 10.2174/156802607781212239.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- P1071
- 10634 (REGISTR: DAIDS ES)
- IMPAACT P1071
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .