Turvallisuus ja immuunivaste Vicrivirocille yhdistelmähoidoissa HIV-tartunnan saaneilla ART-kokeiden lapsilla ja nuorilla
Vaiheen I/II avoin tutkimus Vicrivirokin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista aktiivisuutta, uuden CCR5-antagonistin yhdistelmähoitoa HIV-tartunnan saaneilla ART-kokeen saaneilla lapsilla ja nuorilla
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Erittäin aktiivisesta antiretroviraalisesta hoidosta (HAART), joka sisältää proteaasi-inhibiittorin (PI) tai ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NNRTI), on tullut HIV-tartunnan saaneiden aikuisten ja lasten standardihoito. Kun HAART on tehokasta, se vähentää viruspopulaatiota, lisää kehon immuunivasteita ja vähentää taudin etenemistä ja lisää eloonjäämistä. Useat tekijät, mukaan lukien huono hoitoon sitoutuminen, lääketoksisuus ja lääkeresistenssi, vaikeuttavat kuitenkin HIV:n hallintaa ja antavat lapsille ja nuorille mahdollisuuden kehittää vastustuskykyä useille lääkeryhmille, mikä jättää heille hyvin rajalliset hoitomahdollisuudet. Onneksi lääkkeet, joilla on uusi vaikutusmekanismi, kuten HIV-inhibiittorit, osoittavat aktiivisuutta jopa ihmisillä, jotka ovat vastustuskykyisiä tällä hetkellä saatavilla oleville käänteiskopioijaentsyymin ja proteaasin estäjille.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on testata Vicrivirokin (VCV), HIV:n sisäänpääsyn estäjän, tehoa ja turvallisuutta. Vicriviroc kohdistuu CCR5-kemokiinireseptoriin, jota HIV käyttää CD4+-solujen sitomiseen ja pääsyyn niihin.
Tämä tutkimus on kaksivaiheinen, ikäjaostettu, ei-vertaileva tutkimus, jossa tutkitaan tutkittavan CCR5-estäjän Vicrivirokin turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokineettistä profiilia ja antiviraalista aktiivisuutta HIV-tartunnan saaneilla lapsilla ja nuorilla.
Vaiheessa I osallistujista seulotaan rinnakkaisreseptori CCR5 sen arvioimiseksi, voivatko he siirtyä vaiheeseen II. Vain osallistujat, joilla on CCR5-trooppinen virus, ovat kelvollisia vaiheeseen II - tutkimuksen pääosaan tutkimuksen tulosmittausten arvioimiseksi. Ne osallistujat, jotka jatkavat vaiheeseen II, jaetaan yhteen neljästä ikäryhmästä, jotka saavat Vicrivirokin eri muodoissa, joko nesteenä tai tablettina:
Kohortti I: 12-vuotiaat alle 19-vuotiaat VCV-tablettiformulaatioiden saaminen
Kohortti II: 6-vuotiaista alle 12-vuotiaisiin VCV-tablettiformulaatioiden saaminen
Kohortti III: 6-vuotiaista alle 12-vuotiaisiin, jotta voidaan saada nestemäistä VCV-formulaatiota
Kohortti IV: 2-vuotiaat alle 6-vuotiaat, jotta voidaan saada nestemäistä VCV:tä
Käytetään 20 mg:n ja 30 mg:n annosvahvuuksia tai nestemäisessä formulaatiossa pitoisuudella 1 mg/ml.
Vaihe II koostuu vaiheesta I ja vaiheesta II. Vaihe I on annosaluetutkimus, joka on suunniteltu tutkimaan, kuinka elimistö reagoi eri vicrivirokin annoksiin, mukaan lukien annostukseen liittyvät turvallisuustekijät. Kun optimaaliset annostustiedot ja turvallisuustoimenpiteet on arvioitu eri kohorteille vaiheessa I, vaihe II avautuu. Vaiheessa II arvioidaan vicrivirokin pitkän aikavälin turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehokkuutta.
Tutkimus, mukaan lukien vaiheet I ja II, kestää noin 48 viikkoa. Kaikkien vicrivirokille altistuneiden henkilöiden seuranta kestää 5 vuotta alkuperäisen altistuksen jälkeen. Vierailut tehdään 3 kuukauden välein tutkimuksessa oleville koehenkilöille, joille on annettu vikrivirokihoito, ja 6 kuukauden välein potilaille, jotka lopettavat vikrivirokin käytön.
Tutkimus lopetettiin pian aloittamisen jälkeen, kun lääkeyhtiö päätti lopettaa tutkimuslääkkeen kehittämisen. Tutkimuksen päättyessä yhdeksän osallistujaa oli ilmoittautunut kohorttiin I vaiheessa I, mutta vain neljällä osallistujalla oli CCR5-tropismi ja he saivat tutkimuslääkityksen vaiheen II mukaisesti. Kaikilla neljällä osallistujalla oli rajalliset lähtötilanteen jälkeiset tiedot.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
San Juan, Puerto Rico, 00935
- Univ. of Puerto Rico Ped. HIV/AIDS Research Program CRS
-
-
-
-
California
-
San Diego, California, Yhdysvallat
- UCSD Mother-Child-Adolescent Program CRS
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Yhdysvallat, 20060
- Howard Univ. Washington DC NICHD CRS
-
Washington, District of Columbia, Yhdysvallat, 20010
- Children's National Med. Ctr. Washington DC NICHD CRS
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60614
- Chicago Children's CRS
-
-
New York
-
Bronx, New York, Yhdysvallat, 10461
- Jacobi Med. Ctr. Bronx NICHD CRS
-
Bronx, New York, Yhdysvallat
- Bronx-Lebanon Hosp. IMPAACT CRS
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10029
- Metropolitan Hosp. NICHD CRS
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Yhdysvallat, 38105
- St. Jude/UTHSC CRS
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Vahvistettu HIV-infektio
- Hoitoa saaneet koehenkilöt: Lapset tai nuoret, jotka ovat saaneet muuttumattomana hoito-ohjelmaa vähintään 12 viikon ajan ja joilla on virologinen epäonnistuminen TAI osallistujat, jotka eivät ole saaneet hoitoa 4 viikkoon tai pidempään, mutta joilla on aiemman hoito-ohjelman virologinen epäonnistuminen.
- Todennäköisesti sinulla on virus, joka on herkkä vähintään yhdelle ritonaviiritehostetulle proteaasi-inhibiittorille
- HIV-viruskuorma suurempi tai yhtä suuri kuin 1 000 kopiota/ml 90 päivän aikana ennen vaiheen I aloittamista
- Pystyy nielemään tutkimuslääkitystä tabletteina tai nestemäisessä muodossa ikäryhmäkohtaisesti
- Vanhempi, laillinen huoltaja tai osallistuja, joka pystyy ja haluaa antaa allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen ja seurata osallistujaa klinikalla
- Halukas käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä
Vaiheen II osallistumiskriteerit (vaiheen I mukaanottokriteerien lisäksi):
- Vaiheessa I testatun osallistujan plasman HIV:n on oltava trooppinen R5
- Genotyyppisensitiivisyys, jonka avulla osallistuja voi ottaa optimoidun taustahoidon (OBT), joka koostuu vähintään ritonaviiripohjaisesta proteaasi-inhibiittorista. Lisätietoja tästä kriteeristä löytyy tutkimusprotokollasta.
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa tällä hetkellä aktiivinen AIDS, joka määrittää sairauden tai aiemman pahanlaatuisen kasvaimen
- Aiempi kohtaushäiriö, joka vaatii nykyistä kouristuslääkkeitä hallintaan tai kohtausten riskissä. Niitä, joilla on ollut kuumekohtauksia yksin, ei suljeta pois.
- Tietyt epänormaalit laboratorioarvot. Lisätietoja tästä kriteeristä löytyy pöytäkirjasta.
- Kaikki rokotukset 14 päivää ennen vaihetta I tai jotka on suunniteltu tapahtuvan 14 päivän sisällä ennen vaiheeseen II siirtymistä, ja viikolla 24 ja 48 käynnit vaiheessa II
- Allergia tai herkkyys tutkimuslääkkeelle tai sen ainesosille
- Vaiheen II kiellettyjen lääkkeiden ottaminen (katso protokolla) ja kyvyttömyys tai haluttomuus keskeyttää niitä vähintään viikkoa ennen vaiheeseen II siirtymistä
- Muiden NNRTI-lääkkeiden kuin etraviriinin käyttö 21 päivää ennen vaiheen II aloittamista
- Raskaus tai imetys. Rintamaitoa saavat lapset voivat ilmoittautua.
Vaiheen II poissulkemiskriteerit
- Kaikki vaiheen I poissulkemiskriteerit
- Osallistujat, joilla on kaksois- tai sekoitettu trooppinen virus (R5/X4) tai X4-virus tai ei-fenotyyppivirus
- Kiellettyjen lääkkeiden nykyinen tai ennakoitu käyttö
- Efavirentsin, nevirapiinin ja delavirdiinin käyttö 21 päivän ajan ennen vaiheen II aloittamista
- Raskaana 3 päivän kuluessa vaiheen II aloittamisesta
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Vicriviroc tablettimuodossa (20/30 mg) tai nestemäisessä muodossa (1 mg/ml)
HIV-1-tartunnan saaneet antiretroviraalisen hoidon kokeneet osallistujat, joilla on CCR5-trooppinen virus
|
Annostetaan suun kautta joko tabletteina tai nestemäisenä annoksena noin 0,8/mg/kg joka 24. tunti, ja taustahoitoa sisältävä ritonaviiritehostettu proteaasi-inhibiittori
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla epäillään hoidon lopettamiseen johtavaa haittavaikutusta
Aikaikkuna: Tutkimuksen aloittamisesta viikkoon 24 tai tutkimuksen varhaiseen lopettamiseen sen mukaan, kumpi tapahtui aikaisemmin
|
Protokolla edellytti oireiden ja laboratoriotulosten poikkeavuuksien ilmoittamista >= asteen 2 ja kaikkien asteiden kuumeesta.
DAIDS Adverse Event (AE) -arviointitaulukkoa, versio 1.0, joulukuu 2004 (selvennys, elokuu 2009), käytettiin AE-arviointiin.
Nopeutettu haittatapahtumien raportointi noudatti DAIDS Expedited Adverse Event Manual -oppaan versiota 2.0. Tutkimusryhmä määrittää vakavien haittatapahtumien suhteen tutkimuslääkkeeseen aloitus-, lopetus- ja taukosääntöjen soveltamista varten.
Suhteen asteikossa käytetään seuraavaa terminologiaa: Ei liity, Luultavasti ei sukua, Mahdollisesti sukua, Todennäköisesti sukua tai Ehdottomasti sukua.
|
Tutkimuksen aloittamisesta viikkoon 24 tai tutkimuksen varhaiseen lopettamiseen sen mukaan, kumpi tapahtui aikaisemmin
|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on vakavuusasteeltaan 3 tai sitä korkeampia haittatapahtumia
Aikaikkuna: Tutkimuksen aloittamisesta viikkoon 24 tai tutkimuksen varhaiseen lopettamiseen sen mukaan, kumpi tapahtui aikaisemmin
|
Haittatapahtumat arvioitiin käyttämällä AIDS-jakotaulukkoa (DAIDS) aikuisten ja lasten haittatapahtumien vakavuuden arvioimiseksi (DAIDS AE Grading Table), versio 1.0, joulukuu 2004, selvennys elokuussa 2009, joka on saatavilla RCC:n verkkosivustolla osoitteessa (http) ://rcc.tech-res.com/).
Kaikki 3. asteen ja korkeamman asteen merkit, oireet ja laboratoriotoksisuus otettiin mukaan.
|
Tutkimuksen aloittamisesta viikkoon 24 tai tutkimuksen varhaiseen lopettamiseen sen mukaan, kumpi tapahtui aikaisemmin
|
|
Niiden osallistujien määrä, jotka eivät saavuttaneet PK-tavoitteita
Aikaikkuna: Viikolla 24
|
Vaiheen I koehenkilöille, jotka on otettu mukaan vaiheeseen II, Cmin-estimaattina käytetään ennen annosta ja 24 tunnin annoksen jälkeistä näytteen keskiarvoa mainittujen kohteiden intensiivisistä PK-arvioinneista.
Koko kohortti epäonnistuu PK-tavoitteissa, jos populaatiotavoitetta (vikrivirokin Cmin mediaani => 200 ng/ml) ei saavuteta ja lähes kaikkien koehenkilöiden Cmin ei ole yli 100 ng/ml.
|
Viikolla 24
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, jotka eivät saavuttaneet tulosta => 1 log pudotus lähtötasosta HIV-1-viruskuormassa ja HIV-1-viruskuormassa => 400 kopiota/ml (virologiset epäonnistumiset)
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa viikko 24
|
Plasman HIV-RNA (RNA) -pitoisuudet määritettiin tulon yhteydessä ja säännöllisin väliajoin käyttämällä HIV-1 MONITOR -testiä, versiota 1.5 (Roche Molecular Diagnostics) tai RealTime HIV-1:tä (Abbott Molecular).
Virologisen menestyksen ensisijainen määritelmä edellyttää, että koehenkilöt ovat saavuttaneet ja säilyttäneet 1 log pudotuksen lähtötasosta <400 kopiota/ml.
|
Lähtötilanteessa viikko 24
|
|
Niiden osallistujien määrä, joiden rinnakkaisreseptorin tropismi on muuttunut lähtötilanteesta
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa viikko 24
|
Kaikista vaiheeseen I otetuista potilaista arvioidaan havaittavissa olevien koreseptorifenotyypin, R5 trooppisten, R5/X4 seka- ja X4 trooppisten virusten esiintyvyys.
Arvioidaan, missä määrin vaiheen I koreseptorifenotyyppi liittyy vaiheen I CD4-solujen määrään, HIV-RNA:han ja ikään.
Arvioidaan vaiheen I ydinreseptorin fenotyypin ja alimman CD4:n, HIV-alatyypin, ART-hoitojen lukumäärän ja ART-vuosien yhteys.
Virologisen epäonnistumisen aikana arvioidaan TrofileTM-määrityksellä havaitun muutoksen laajuus vaiheesta I ja/tai lähtötason R5-trooppisesta viruksesta R5/X4-sekavirukseen tai X4-trooppiseen virukseen.
|
Lähtötilanteessa viikko 24
|
|
Muutos CD4-määrissä
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa viikko 24
|
CD4-määrän muutos lähtötilanteesta viikkoon 24 esitetään sekä kokonaisuutena että ikäryhmittäin eriteltynä.
|
Lähtötilanteessa viikko 24
|
|
CD4 prosentin muutos
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa viikko 24
|
CD4 prosentin muutos lähtötilanteesta viikkoon 24 esitetään sekä kokonaisuutena että ikäryhmittäin eriteltynä.
|
Lähtötilanteessa viikko 24
|
|
Muutos polymeraasigenomissa ja kirjekuorisekvenssissä
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa viikko 24
|
Koehenkilöiden lukumäärä, joilla on muutoksia genotyyppisessä ja fenotyyppisessä lääkeresistenssissä OBT:lle ja vikrivirokille (vaippasekvenssi) lähtötilanteesta viikkoon 24 ja/tai virologinen epäonnistuminen, esitetään sekä aggregoituna että eriteltynä ikäryhmittäin.
|
Lähtötilanteessa viikko 24
|
|
Muutos plasman HIV-RNA PCR:ssä
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa viikko 24
|
Muutokset HIV-RNA:ssa (kopioita/ml) lähtötasosta viikkoon 24 esitetään sekä kokonaisuutena että ikäryhmittäin jaoteltuina.
|
Lähtötilanteessa viikko 24
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Rolando M Viani, M.D., M.T.P., University of California
- Opintojen puheenjohtaja: Stephen A Spector, M.D., University of California, San Diego
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Lorenzen T, Stoehr A, Walther I, Plettenberg A. CCR5 antagonists in the treatment of treatment-experienced patients infected with CCR5 tropic HIV-1. Eur J Med Res. 2007 Oct 15;12(9):419-25.
- Rusconi S, Scozzafava A, Mastrolorenzo A, Supuran CT. An update in the development of HIV entry inhibitors. Curr Top Med Chem. 2007;7(13):1273-89. doi: 10.2174/156802607781212239.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- P1071
- 10634 (REKISTERÖINTI: DAIDS ES)
- IMPAACT P1071
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .