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Sicherheit und Immunantwort auf Vicriviroc in Kombinationstherapien bei HIV-infizierten ART-erfahrenen Kindern und Jugendlichen

3. November 2021 aktualisiert von: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Offene Phase-I/II-Studie zur Bewertung der PK, Sicherheit, Verträglichkeit und antiviralen Aktivität von Vicriviroc, einem neuartigen CCR5-Antagonisten in Kombinationstherapien bei HIV-infizierten ART-erfahrenen Kindern und Jugendlichen

Komplikationen bei der aktuellen antiretroviralen HIV-Therapie haben dazu geführt, dass vielen Kindern und Jugendlichen aufgrund von Arzneimittelresistenzen nur begrenzte Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Wirksamkeit und Sicherheit von Vicriviroc (VCV), einem HIV-Eintrittshemmer und CCR5-Co-Rezeptor-Antagonisten, zu testen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART), die einen Proteaseinhibitor (PI) oder einen nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) umfasst, ist zur Standardbehandlung von HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern geworden. Wenn HAART wirksam ist, verringert es die Viruspopulation, erhöht die Immunantwort des Körpers und führt zu einem verringerten Fortschreiten der Krankheit und einer erhöhten Überlebensrate. Allerdings erschweren mehrere Faktoren, darunter schlechte Therapietreue, Arzneimitteltoxizität und Arzneimittelresistenz, die HIV-Behandlung und führen dazu, dass Kinder und Jugendliche Resistenzen gegen mehrere Arzneimittelklassen entwickeln, sodass ihnen nur sehr begrenzte therapeutische Optionen zur Verfügung stehen. Glücklicherweise zeigen Medikamente mit neuen Wirkmechanismen, wie z. B. HIV-Eintrittshemmer, auch bei Menschen Wirkung, die gegen die derzeit verfügbaren Reverse-Transkriptase- und Protease-Hemmer resistent sind.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Wirksamkeit und Sicherheit von Vicriviroc (VCV), einem HIV-Eintrittshemmer, zu testen. Vicriviroc zielt auf den CCR5-Chemokinrezeptor ab, den HIV verwendet, um CD4+-Zellen zu binden und in sie einzudringen.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine zweistufige, altersstratifizierte, nicht vergleichende Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, des pharmakokinetischen Profils und der antiviralen Aktivität des Prüf-CCR5-Inhibitors Vicriviroc bei HIV-infizierten, behandlungserfahrenen Kindern und Jugendlichen.

In Schritt I werden die Teilnehmer auf den Co-Rezeptor CCR5 untersucht, um zu beurteilen, ob sie an Schritt II teilnehmen können. Für Schritt II – den Hauptteil der Studie zur Bewertung der Studienergebnisse – sind nur Teilnehmer mit dem CCR5-Tropenvirus berechtigt. Diejenigen Teilnehmer, die mit Schritt II fortfahren, werden einer von vier altersstratifizierten Kohorten zugeordnet, die Vicriviroc in verschiedenen Formen, entweder flüssig oder in Tablettenform, erhalten:

Kohorte I: 12 Jahre bis unter 19 Jahre alt, um eine Tablettenformulierung von VCV zu erhalten

Kohorte II: 6 bis unter 12 Jahre alt, um eine Tablettenformulierung von VCV zu erhalten

Kohorte III: 6 bis unter 12 Jahre alt, um eine flüssige Formulierung von VCV zu erhalten

Kohorte IV: 2 Jahre bis unter 6 Jahre alt, um eine flüssige Formulierung von VCV zu erhalten

Es werden Dosisstärken von 20 mg und 30 mg oder in flüssiger Formulierung mit einer Konzentration von 1 mg/ml verwendet.

Schritt II besteht aus Stufe I und Stufe II. Stufe I ist eine Dosisfindungsstudie, die darauf abzielt, zu untersuchen, wie der Körper auf verschiedene Vicriviroc-Dosen reagiert, einschließlich der mit der Dosierung verbundenen Sicherheitsfaktoren. Nachdem die optimalen Dosierungsinformationen und Sicherheitsmaßnahmen für die verschiedenen Kohorten in Stufe I bewertet wurden, wird Stufe II eröffnet. In Stufe II werden die langfristige Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Vicriviroc bewertet.

Die Studie einschließlich der Schritte I und II wird etwa 48 Wochen dauern. Die Nachbeobachtung aller Personen, die Vicriviroc ausgesetzt waren, dauert 5 Jahre nach der ersten Exposition. Bei Studienteilnehmern, denen Vicriviroc verabreicht wird, finden die Besuche alle drei Monate und bei Teilnehmern, die Vicriviroc absetzen, alle sechs Monate statt.

Die Studie wurde kurz nach Beginn abgebrochen, als das Pharmaunternehmen beschloss, die Entwicklung des Studienmedikaments einzustellen. Zum Studienende hatten sich neun Teilnehmer in Kohorte I in Schritt I eingeschrieben, aber nur vier Teilnehmer hatten CCR5-Tropismus und erhielten die Studienmedikation in Schritt II. Alle 4 Teilnehmer verfügten nur über begrenzte Post-Baseline-Daten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

9

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Puerto Rico
      • San Juan, Puerto Rico, 00935
        • Univ. of Puerto Rico Ped. HIV/AIDS Research Program CRS
  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Diego, California, Vereinigte Staaten
        • UCSD Mother-Child-Adolescent Program CRS
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20060
        • Howard Univ. Washington DC NICHD CRS
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20010
        • Children's National Med. Ctr. Washington DC NICHD CRS
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60614
        • Chicago Children's CRS
    • New York
      • Bronx, New York, Vereinigte Staaten, 10461
        • Jacobi Med. Ctr. Bronx NICHD CRS
      • Bronx, New York, Vereinigte Staaten
        • Bronx-Lebanon Hosp. IMPAACT CRS
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10029
        • Metropolitan Hosp. NICHD CRS
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38105
        • St. Jude/UTHSC CRS

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 18 Jahre (ERWACHSENE, KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Bestätigte HIV-Infektion
  • Behandlungserfahrene Probanden: Kinder oder Jugendliche, die seit mindestens 12 Wochen ein unverändertes Therapieschema erhalten und bei denen ein virologisches Versagen auftritt ODER Teilnehmer, die 4 Wochen oder länger keine Behandlung erhalten haben, aber in der Vorgeschichte ein virologisches Versagen bei einem früheren Therapieschema hatten.
  • Wahrscheinlich ein Virus, das auf mindestens einen Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitor empfindlich reagiert
  • HIV-Viruslast größer oder gleich 1.000 Kopien/ml innerhalb von 90 Tagen vor dem Eintritt in Stufe I
  • Kann Studienmedikamente in Tabletten- oder flüssiger Form schlucken, die für die altersspezifische Kohorte spezifisch sind
  • Elternteil, Erziehungsberechtigter oder Teilnehmer, der in der Lage und bereit ist, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben und den Teilnehmer am Klinikstandort begleiten zu lassen
  • Bereit, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden

Einschlusskriterien für Schritt II (zusätzlich zu den Einschlusskriterien für Schritt I):

  • Das in Schritt I getestete Plasma-HIV des Teilnehmers muss R5-trop sein
  • Genotypische Sensitivität, die es dem Teilnehmer ermöglicht, eine optimierte Hintergrundtherapie (OBT) einzunehmen, die mindestens aus einem Proteaseinhibitor auf Ritonavir-Basis besteht. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Studienprotokoll.

Ausschlusskriterien:

  • Vorliegen einer derzeit aktiven AIDS-definierenden Krankheit oder einer bösartigen Vorgeschichte
  • Anamnese einer Anfallserkrankung, die zur Kontrolle aktuelle Antiepileptika erfordert oder bei der ein Risiko für Anfälle besteht. Personen mit ausschließlich fieberhaften Anfällen in der Vorgeschichte sind nicht ausgeschlossen.
  • Bestimmte abnormale Laborwerte. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
  • Alle Impfungen 14 Tage vor Schritt I oder geplant innerhalb von 14 Tagen vor Eintritt in Schritt II sowie die Besuche in Woche 24 und 48 in Schritt II
  • Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder seinen Inhaltsstoffen
  • Nehmen Sie in Schritt II verbotene Medikamente ein (siehe Protokoll) und können oder wollen Sie diese nicht mindestens eine Woche vor Beginn von Schritt II absetzen
  • Verwendung anderer NNRTIs als Etravirin 21 Tage vor dem Eintritt in Stufe II
  • Schwangerschaft oder Stillzeit. Zugelassen sind auch Säuglinge, die Muttermilch erhalten.

Ausschlusskriterien für Schritt II

  • Alle Ausschlusskriterien für Schritt I
  • Teilnehmer, die ein duales oder gemischtes tropisches Virus (R5/X4) oder ein X4-Virus oder ein nicht phänotypisierbares Virus in sich tragen
  • Aktuelle oder voraussichtliche Verwendung verbotener Medikamente
  • Verwendung von Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin für 21 Tage vor dem Eintritt in Stufe II
  • Schwanger innerhalb von 3 Tagen nach Eintritt in Stufe II

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Vicriviroc in Tablettenform (20/30 mg) oder flüssiger Form (1 mg/ml)
HIV-1-infizierte antiretrovirale Therapie erfahrene Teilnehmer mit CCR5-tropischem Virus
Arzneimittel: Vicriviroc
Wird oral in Tabletten- oder flüssiger Form in einer Dosierung von etwa 0,8/mg/kg alle 24 Stunden verabreicht, mit einer Hintergrundbehandlung mit einem Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitor

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit Verdacht auf eine unerwünschte Arzneimittelwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führt
Zeitfenster: Vom Studieneintritt bis zur 24. Woche oder dem vorzeitigen Studienabbruch, je nachdem, was früher eintrat
Das Protokoll erforderte die Meldung von Anzeichen und Symptomen sowie Laboranomalien von >=Grad 2 und allen Graden von Fieber. Für die Einstufung von UE wurde die DAIDS Adverse Event (AE)-Bewertungstabelle, Version 1.0, Dezember 2004 (Clarification, August 2009) verwendet. Die beschleunigte Meldung unerwünschter Ereignisse folgte Version 2.0 des DAIDS-Handbuchs für beschleunigte unerwünschte Ereignisse. Die Zuordnung der Beziehung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zum Studienmedikament zum Zwecke der Anwendung der Start-, Stopp- und Pausenregeln muss vom Studienteam festgelegt werden. Bei der Abstufung der Beziehung wird die folgende Terminologie verwendet: Nicht verwandt, Wahrscheinlich nicht verwandt, Möglicherweise verwandt, Wahrscheinlich verwandt oder Definitiv verwandt.
Vom Studieneintritt bis zur 24. Woche oder dem vorzeitigen Studienabbruch, je nachdem, was früher eintrat
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen der Schweregrad 3 oder höher
Zeitfenster: Vom Studieneintritt bis zur 24. Woche oder dem vorzeitigen Studienabbruch, je nachdem, was früher eintrat
Unerwünschte Ereignisse wurden anhand der Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table), Version 1.0, Dezember 2004, Clarification August 2009, bewertet, die auf der RCC-Website unter (http://www.rcc.org) verfügbar ist ://rcc.tech-res.com/). Alle Anzeichen, Symptome und Labortoxizitäten vom Grad 3 und höher wurden einbezogen.
Vom Studieneintritt bis zur 24. Woche oder dem vorzeitigen Studienabbruch, je nachdem, was früher eintrat
Anzahl der Teilnehmer, die die PK-Ziele nicht erreicht haben
Zeitfenster: In Woche 24
Für Probanden der Stufe I, die in Schritt II eingeschrieben sind, wird der Durchschnitt der Probe vor der Dosis und 24 Stunden nach der Dosis aus den intensiven PK-Bewertungen dieser Probanden als Schätzung von Cmin verwendet. Die gesamte Kohorte wird die PK-Ziele nicht erreichen, wenn das Bevölkerungsziel (der mittlere Cmin von Vicriviroc sollte > 200 ng/ml sein) nicht erreicht wird und der Cmin fast aller Probanden nicht > 100 ng/ml beträgt.
In Woche 24

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, denen es nicht gelang, einen Rückgang der HIV-1-Viruslast um => 1 Log gegenüber dem Ausgangswert und eine HIV-1-Viruslast von => 400 Kopien/ml zu erreichen (virologisches Versagen)
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, Woche 24
Die Plasma-HIV-RNA-Konzentrationen (RNA) wurden bei Eintritt und in regelmäßigen Abständen mit dem HIV-1 MONITOR-Test, Version 1.5 (Roche Molecular Diagnostics) oder RealTime HIV-1 (Abbott Molecular) bestimmt. Die primäre Definition des virologischen Erfolgs erfordert, dass die Probanden 1-log-Abfälle von HIV-1-RNA oder <400 Kopien/ml HIV-1-RNA gegenüber dem Ausgangswert erreicht und aufrechterhalten haben.
Zu Studienbeginn, Woche 24
Anzahl der Teilnehmer mit Veränderungen im Co-Rezeptor-Tropismus gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, Woche 24
Unter allen in Schritt I aufgenommenen Patienten wird die Prävalenz des nachweisbaren Korezeptor-Phänotyps, der R5-Tropenviren, der gemischten R5/X4-Viren und der X4-Tropenviren ausgewertet. Das Ausmaß, in dem der Korezeptor-Phänotyp in Schritt I mit der CD4-Zellzahl, der HIV-RNA und dem Alter in Schritt I zusammenhängt, wird bewertet. Der Zusammenhang zwischen dem Corezeptor-Phänotyp der Stufe I und Nadir-CD4, dem HIV-Subtyp, der Anzahl der ART-Therapien und den ART-Jahren wird ausgewertet. Zum Zeitpunkt des virologischen Versagens wird das Ausmaß der Veränderung von Schritt I und/oder dem Ausgangs-R5-Tropenvirus zum R5/X4-Mischvirus oder zum X4-Tropenvirus, wie durch den TrofileTM-Assay erkannt, bewertet.
Zu Studienbeginn, Woche 24
Änderung der CD4-Zahlen
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, Woche 24
Die Veränderung der CD4-Zahl vom Ausgangswert bis zur 24. Woche wird sowohl aggregiert als auch nach Alterskohorte aufgeschlüsselt dargestellt.
Zu Studienbeginn, Woche 24
Änderung des CD4-Prozentsatzes
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, Woche 24
Die Veränderung des CD4-Prozentsatzes vom Ausgangswert bis zur 24. Woche wird sowohl aggregiert als auch nach Alterskohorte aufgeschlüsselt dargestellt.
Zu Studienbeginn, Woche 24
Änderung im Polymerase-Genom und in der Hüllsequenz
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, Woche 24
Die Anzahl der Probanden mit Veränderungen der genotypischen und phänotypischen Arzneimittelresistenz gegen das OBT und gegen Vicriviroc (Umschlagsequenz) vom Ausgangswert bis Woche 24 und/oder virologischem Versagen wird sowohl aggregiert als auch nach Alterskohorte aufgeschlüsselt dargestellt.
Zu Studienbeginn, Woche 24
Veränderung der Plasma-HIV-RNA-PCR
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, Woche 24
Veränderungen der HIV-RNA (Kopien/ml) vom Ausgangswert bis Woche 24 werden sowohl aggregiert als auch nach Alterskohorte aufgeschlüsselt dargestellt.
Zu Studienbeginn, Woche 24

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Mitarbeiter

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)

Ermittler

  • Studienstuhl: Rolando M Viani, M.D., M.T.P., University of California
  • Studienstuhl: Stephen A Spector, M.D., University of California, San Diego

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2009

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Juli 2010

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. August 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. Oktober 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. Oktober 2008

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

6. Oktober 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

5. November 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. November 2021

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2015

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • P1071
  • 10634 (REGISTRIERUNG: DAIDS ES)
  • IMPAACT P1071

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