Erlotinib hydrochlorid s cixutumumabem nebo bez něj při léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia III nebo stadia IV

PRIMÁRNÍ CÍLE:

I. Stanovit tolerovatelnou dávku IMC-A12 (cixutumumab) v kombinaci s erlotinibem (erlotinib hydrochlorid) u cílové populace NSCLC, která má být podávána v části randomizované studie fáze II.

II. Stanovit rozdíl v PFS mezi anti-IGF-1R monoklonální protilátkou IMC-A12 v kombinaci s erlotinibem ve srovnání se samotným erlotinibem v cílové populaci NSCLC.

DRUHÉ CÍLE:

I. Zhodnotit bezpečnost, snášenlivost a profil nežádoucích účinků IMC-A12 v kombinaci s erlotinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic.

II. Popsat předběžný důkaz klinické aktivity kombinace IMC-A12 a erlotinibu.

III. Stanovit rozdíl v celkové míře odpovědi (ORR) mezi dvěma léčebnými rameny.

IV. Stanovit dobu trvání odpovědi u pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi v obou ramenech studie.

V. Popsat míru odpovědi, dobu do progrese onemocnění a dobu trvání odpovědi u populace, která přešla do kombinovaného ramene po progresi onemocnění při léčbě erlotinibem v monoterapii.

TERCIÁRNÍ CÍLE:

I. Prozkoumat prognostický/prediktivní význam imunohistochemických, mutačních a cytogenetických profilů z archivované nádorové tkáně klíčových prvků EGFR, IGF-1R a dalších relevantních signálních drah ve vztahu ke klinickému prospěchu z léčených jedinců v části A a Část B oddíly studie.

II. Prozkoumat prognostický/prediktivní význam sérových cirkulujících markerů (ligandů a vazebných proteinů) a sérových proteomických profilů před léčbou a při progresi v části A i části B části studie.

III. Prozkoumat dopad SNP v zárodečné linii a DNA odvozené od nádoru na toxicitu a protirakovinnou aktivitu v části A i části B části studie.

IV. Prozkoumat dopad SNP v zárodečné DNA na farmakokinetiku erlotinibu v části A i části B části studie.

PŘEHLED: Jedná se o multicentrickou studii, která zahrnuje hodnocení bezpečnosti jednoramenné fáze I následované randomizovanou studií fáze II.

Zpočátku jsou pacienti zařazeni do fáze hodnocení bezpečnosti. Pokud u ≤ 2 z 10 pacientů dojde k toxicitě omezující dávku, může studie pokračovat do randomizované fáze. Fáze hodnocení bezpečnosti I: Pacienti dostávají cixutumumab intravenózně (IV) po dobu 1 hodiny ve dnech 1, 8, 15 a 22 a erlotinib hydrochlorid perorálně (PO) jednou denně ve dnech 1-28. Kurzy se opakují každých 28 dní až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Randomizovaná fáze II: Pacienti jsou stratifikováni podle výkonnostního stavu, historie kouření (nikdy vs ex vs aktuální), stadia onemocnění (IIIA vs. IIIB bez maligního výpotku vs IIIB s maligním výpotkem vs. IV), mutace EGFR (přítomná vs nepřítomná vs ne známé) a histologie onemocnění (skvamózní vs neskvamózní). Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 2 léčebných ramen.

ARM 1: Pacienti dostávají erlotinib-hydrochlorid PO jednou denně ve dnech 1-21. Pacienti s dokumentovanou progresí onemocnění mohou přejít a podstoupit léčbu ve skupině II.

ARM II: Pacienti dostávají erlotinib hydrochlorid PO jako v rameni I a cixutumumab IV po dobu 1 hodiny ve dnech 1, 8 a 15. Pacienti dostávají léčbu v obou ramenech jako v části hodnocení bezpečnosti. Kurzy se opakují každých 21 dní v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Periodicky se odebírají archivované vzorky tkáně a krve pro farmakokinetickou analýzu erlotinib hydrochloridu; farmakogenomická analýza mutací EGRF, IGF1R a CYP3A4/5; IHC a FISH analýza IGF1R, EGFR, cMET, ras, Aktl a EMT; proteomická analýza sérových ligandů/vazebných proteinů (tj. IGF1, IGF2, IGFBP, EGF, HRG a TGF-a) s použitím matrice asistované laserové desorpce/ionizace hmotnostní spektrometrie letu (MALDI-TOF); analýza mutačního stavu EGFR a příbuzných proteinů dráhy; a analýza RT-PCR.

Po dokončení studijní terapie jsou pacienti sledováni po dobu 4 týdnů.