Cloridrato de Erlotinibe com ou sem Cixutumumabe no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio III ou estágio IV

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Determinar uma dose tolerável de IMC-A12 (cixutumumabe) em combinação com erlotinibe (cloridrato de erlotinibe) na população alvo de NSCLC a ser administrada na seção de estudo randomizado de fase II.

II. Determinar a diferença na PFS entre o anticorpo monoclonal anti-IGF-1R IMC-A12 em combinação com erlotinib em comparação com erlotinib sozinho na população alvo de NSCLC.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Avaliar a segurança, tolerabilidade e perfil de eventos adversos de IMC-A12 em combinação com erlotinibe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado.

II. Descrever evidências preliminares da atividade clínica da combinação de IMC-A12 e erlotinibe.

III. Para determinar a diferença na taxa de resposta geral (ORR) entre os dois braços de tratamento.

4. Determinar a duração da resposta em pacientes que atingem uma resposta objetiva em qualquer um dos braços do estudo.

V. Descrever a taxa de resposta, o tempo até a progressão da doença e a duração da resposta na população que passa para o braço de combinação após a progressão da doença com terapia de agente único com erlotinibe.

OBJETIVOS TERCIÁRIOS:

I. Explorar o significado prognóstico/preditivo dos perfis imuno-histoquímicos, mutacionais e citogenéticos de tecido tumoral arquivado de elementos-chave do EGFR, IGF-1R e outras vias de sinalização relevantes em relação ao benefício clínico de indivíduos tratados na Parte A e Seções da Parte B do estudo.

II. Explorar o significado prognóstico/preditivo dos marcadores circulantes séricos (ligantes e proteínas de ligação) e perfis proteômicos séricos pré-tratamento e na progressão nas seções da Parte A e Parte B do estudo.

III. Explorar o impacto dos SNPs na linhagem germinativa e no DNA derivado do tumor na toxicidade e na atividade anticancerígena nas seções da Parte A e Parte B do estudo.

4. Explorar o impacto dos SNPs no DNA da linhagem germinativa na farmacocinética do erlotinibe nas seções Parte A e Parte B do estudo.

ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico que inclui uma fase I de avaliação de segurança de braço único, seguida por um estudo randomizado de fase II.

Inicialmente, os pacientes são inscritos na fase de avaliação de segurança. Se ≤ 2 de 10 pacientes apresentarem toxicidade limitante da dose, o estudo poderá prosseguir para a fase randomizada. Fase I da avaliação de segurança: os pacientes recebem cixutumumabe por via intravenosa (IV) durante 1 hora nos dias 1, 8, 15 e 22 e cloridrato de erlotinibe por via oral (PO) uma vez ao dia nos dias 1-28. Os cursos são repetidos a cada 28 dias até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Fase II randomizada: os pacientes são estratificados de acordo com o status de desempenho, histórico de tabagismo (nunca x ex x atual), estágio da doença (IIIA x IIIB sem derrame maligno x IIIB com derrame maligno x IV), mutação EGFR (presente x ausente x não conhecida) e histologia da doença (escamosa vs não escamosa). Os pacientes são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento.

ARM 1: Os pacientes recebem cloridrato de erlotinibe PO uma vez ao dia nos dias 1-21. Os pacientes com progressão documentada da doença podem fazer o cruzamento e receber tratamento no braço II.

Braço II: Os pacientes recebem cloridrato de erlotinibe PO como no braço I e cixutumumabe IV durante 1 hora nos dias 1, 8 e 15. Os pacientes recebem tratamento em ambos os braços como na parte de avaliação de segurança. Os cursos são repetidos a cada 21 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Amostras arquivadas de tecido e sangue são coletadas periodicamente para análise farmacocinética do cloridrato de erlotinibe; análise farmacogenômica de mutações de EGRF, IGF1R e CYP3A4/5; análise IHC e FISH de IGF1R, EGFR, cMET, ras, Akt1 e EMT; análise proteômica de ligantes séricos/proteínas de ligação (isto é, IGF1, IGF2, IGFBPs, EGF, HRG e TGF-α) usando dessorção/ionização a laser assistida por matriz de espectrometria de massa de voo (MALDI-TOF); análise do estado mutacional de EGFR e proteínas de vias relacionadas; e análise RT-PCR.

Após a conclusão da terapia do estudo, os pacientes são acompanhados por 4 semanas.