Erlotinib cloridrato con o senza cixutumumab nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III o IV

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Determinare una dose tollerabile di IMC-A12 (cixutumumab) in combinazione con erlotinib (erlotinib cloridrato) nella popolazione NSCLC target da somministrare nella sezione dello studio randomizzato di fase II.

II. Determinare la differenza nella PFS tra l'anticorpo monoclonale anti-IGF-1R IMC-A12 in combinazione con erlotinib rispetto a erlotinib da solo nella popolazione NSCLC target.

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Valutare la sicurezza, la tollerabilità e il profilo degli eventi avversi di IMC-A12 in combinazione con erlotinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato.

II. Descrivere le prove preliminari dell'attività clinica della combinazione di IMC-A12 ed erlotinib.

III. Per determinare la differenza nel tasso di risposta globale (ORR) tra i due bracci di trattamento.

IV. Determinare la durata della risposta nei pazienti che ottengono una risposta obiettiva in entrambi i bracci dello studio.

V. Descrivere il tasso di risposta, il tempo alla progressione della malattia e la durata della risposta nella popolazione che è passata al braccio di combinazione dopo la progressione della malattia con la terapia con un singolo agente erlotinib.

OBIETTIVI TERZIARI:

I. Esplorare il significato prognostico/predittivo dei profili immunoistochimici, mutazionali e citogenetici del tessuto tumorale archiviato di elementi chiave dell'EGFR, dell'IGF-1R e di altre vie di segnalazione rilevanti in relazione al beneficio clinico degli individui trattati sia nella Parte A che Sezioni della parte B dello studio.

II. Esplorare il significato prognostico/predittivo dei marcatori sierici circolanti (ligandi e proteine ​​leganti) e dei profili proteomici sierici prima del trattamento e alla progressione nelle sezioni Parte A e Parte B dello studio.

III. Per esplorare l'impatto degli SNP nella linea germinale e nel DNA derivato dal tumore sulla tossicità e sull'attività antitumorale all'interno delle sezioni Parte A e Parte B dello studio.

IV. Esplorare l'impatto degli SNP nel DNA della linea germinale sulla farmacocinetica di erlotinib all'interno delle sezioni Parte A e Parte B dello studio.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico che include una fase I di valutazione della sicurezza a braccio singolo seguita da uno studio randomizzato di fase II.

Inizialmente, i pazienti vengono arruolati nella fase di valutazione della sicurezza. Se ≤ 2 pazienti su 10 manifestano una tossicità dose-limitante, lo studio può procedere alla fase randomizzata. Valutazione della sicurezza fase I: i pazienti ricevono cixutumumab per via endovenosa (IV) nell'arco di 1 ora nei giorni 1, 8, 15 e 22 ed erlotinib cloridrato per via orale (PO) una volta al giorno nei giorni 1-28. I corsi si ripetono ogni 28 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Fase II randomizzata: i pazienti sono stratificati in base al performance status, storia di fumo (mai vs ex vs attuale), stadio della malattia (IIIA vs IIIB senza versamento maligno vs IIIB con versamento maligno vs IV), mutazione EGFR (presente vs assente vs non noto) e istologia della malattia (squamosa vs non squamosa). I pazienti sono randomizzati a 1 dei 2 bracci di trattamento.

ARM 1: i pazienti ricevono erlotinib cloridrato PO una volta al giorno nei giorni 1-21. I pazienti con progressione documentata della malattia possono passare e ricevere il trattamento nel braccio II.

BRACCIO II: i pazienti ricevono erlotinib cloridrato PO come nel braccio I e cixutumumab IV per 1 ora nei giorni 1, 8 e 15. I pazienti ricevono il trattamento in entrambi i bracci come nella parte di valutazione della sicurezza. I corsi si ripetono ogni 21 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I campioni di tessuto e sangue archiviati vengono raccolti periodicamente per l'analisi farmacocinetica di erlotinib cloridrato; analisi farmacogenomica delle mutazioni EGRF, IGF1R e CYP3A4/5; Analisi IHC e FISH di IGF1R, EGFR, cMET, ras, Akt1 ed EMT; analisi proteomica di ligando sierico/proteine ​​leganti (ad es. IGF1, IGF2, IGFBP, EGF, HRG e TGF-α) utilizzando la spettrometria di massa a tempo di desorbimento/ionizzazione laser assistita da matrice (MALDI-TOF); analisi dello stato mutazionale dell'EGFR e delle relative proteine ​​di pathway; e analisi RT-PCR.

Dopo il completamento della terapia in studio, i pazienti vengono seguiti per 4 settimane.