Erlotinibhydrochloride met of zonder Cixutumumab bij de behandeling van patiënten met stadium III of stadium IV niet-kleincellige longkanker

PRIMAIRE DOELEN:

I. Het bepalen van een aanvaardbare dosis van IMC-A12 (cixutumumab) in combinatie met erlotinib (erlotinib hydrochloride) in de beoogde NSCLC-populatie die moet worden toegediend in de gerandomiseerde fase II-studiesectie.

II. Om het verschil in PFS te bepalen tussen het anti-IGF-1R monoklonale antilichaam IMC-A12 in combinatie met erlotinib vergeleken met erlotinib alleen in de NSCLC-doelpopulatie.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:

I. Evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en het bijwerkingenprofiel van IMC-A12 in combinatie met erlotinib bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker.

II. Om voorlopig bewijs van klinische activiteit van de combinatie van IMC-A12 en erlotinib te beschrijven.

III. Om het verschil in totaal responspercentage (ORR) tussen de twee behandelingsarmen te bepalen.

IV. Om de responsduur te bepalen bij patiënten die een objectieve respons bereiken in een van de onderzoeksarmen.

V. Om het responspercentage, de tijd tot ziekteprogressie en de responsduur te beschrijven in de populatie die overstapt naar de combinatie-arm na ziekteprogressie met monotherapie met erlotinib.

TERTIAIRE DOELSTELLINGEN:

I. Om de prognostische/voorspellende betekenis te onderzoeken van de immunohistochemische, mutatie- en cytogenetische profielen van gearchiveerd tumorweefsel van sleutelelementen van de EGFR, IGF-1R en andere relevante signaalroutes in relatie tot klinisch voordeel van behandelde individuen in zowel Deel A als Deel B secties van de studie.

II. Onderzoeken van de prognostische/voorspellende betekenis van serumcirculerende markers (liganden en bindende eiwitten) en serumproteomische profielen vóór de behandeling en bij progressie in zowel deel A- als deel B-secties van het onderzoek.

III. Om de impact van SNP's in kiemlijn- en tumor-afgeleid DNA op toxiciteit en antikankeractiviteit te onderzoeken in zowel deel A- als deel B-secties van het onderzoek.

IV. Om de impact van SNP's in kiembaan-DNA op de farmacokinetiek van erlotinib te onderzoeken in zowel deel A- als deel B-secties van het onderzoek.

OVERZICHT: Dit is een multicenter onderzoek met een eenarmige veiligheidsevaluatie fase I gevolgd door een gerandomiseerd fase II onderzoek.

Aanvankelijk worden patiënten ingeschreven in de veiligheidsevaluatiefase. Als ≤ 2 van de 10 patiënten een dosisbeperkende toxiciteit ervaren, kan het onderzoek doorgaan naar de gerandomiseerde fase. Veiligheidsevaluatie fase I: Patiënten krijgen cixutumumab intraveneus (IV) gedurende 1 uur op dag 1, 8, 15 en 22 en erlotinib hydrochloride oraal (PO) eenmaal daags op dag 1-28. Cursussen worden elke 28 dagen herhaald tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Gerandomiseerde fase II: patiënten worden gestratificeerd volgens prestatiestatus, voorgeschiedenis van roken (nooit vs. ex vs. huidig), ziektestadium (IIIA vs. IIIB zonder maligne effusie vs. IIIB met maligne effusie vs. IV), EGFR-mutatie (aanwezig vs. afwezig vs. niet bekend), en histologie van de ziekte (squameus versus niet-squameus). Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen.

ARM 1: Patiënten krijgen erlotinib hydrochloride oraal eenmaal daags op dag 1-21. Patiënten met gedocumenteerde ziekteprogressie kunnen overstappen en behandeling krijgen in arm II.

ARM II: Patiënten krijgen erlotinib hydrochloride oraal zoals in arm I en cixutumumab IV gedurende 1 uur op dag 1, 8 en 15. Patiënten worden in beide armen behandeld, net als in het veiligheidsevaluatiegedeelte. Cursussen worden elke 21 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Gearchiveerde weefsel- en bloedmonsters worden periodiek verzameld voor farmacokinetische analyse van erlotinib-hydrochloride; farmacogenomische analyse van EGRF-, IGF1R- en CYP3A4/5-mutaties; IHC- en FISH-analyse van IGF1R, EGFR, cMET, ras, Akt1 en EMT; proteomische analyse van serumligand/bindende eiwitten (d.w.z. IGF1, IGF2, IGFBP's, EGF, HRG en TGF-α) met behulp van matrix-geassisteerde laserdesorptie/ionisatietijd van vluchtmassaspectrometrie (MALDI-TOF); analyse van de mutatiestatus van EGFR en gerelateerde pathway-eiwitten; en RT-PCR-analyse.

Na voltooiing van de studietherapie worden patiënten gedurende 4 weken gevolgd.