Clorhidrato de erlotinib con o sin cixutumumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III o estadio IV

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Determinar una dosis tolerable de IMC-A12 (cixutumumab) en combinación con erlotinib (clorhidrato de erlotinib) en la población objetivo de NSCLC que se administrará en la sección del estudio aleatorizado de fase II.

II. Determinar la diferencia en la SLP entre el anticuerpo monoclonal anti-IGF-1R IMC-A12 en combinación con erlotinib en comparación con erlotinib solo en la población objetivo de NSCLC.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y el perfil de eventos adversos de IMC-A12 en combinación con erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado.

II. Describir evidencia preliminar de actividad clínica de la combinación de IMC-A12 y erlotinib.

tercero Determinar la diferencia en la tasa de respuesta general (ORR) entre los dos brazos de tratamiento.

IV. Determinar la duración de la respuesta en pacientes que logran una respuesta objetiva en cualquiera de los brazos del estudio.

V. Describir la tasa de respuesta, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y la duración de la respuesta en la población que pasa al grupo de combinación después de la progresión de la enfermedad con la terapia con erlotinib como agente único.

OBJETIVOS TERCIARIOS:

I. Explorar la importancia pronóstica/predictiva de los perfiles inmunohistoquímicos, mutacionales y citogenéticos del tejido tumoral archivado de elementos clave de EGFR, IGF-1R y otras vías de señalización relevantes en relación con el beneficio clínico de los individuos tratados tanto en la Parte A como en Secciones de la parte B del estudio.

II. Explorar la importancia pronóstica/predictiva de los marcadores séricos circulantes (ligandos y proteínas de unión) y los perfiles proteómicos séricos antes del tratamiento y en la progresión en las secciones de la Parte A y la Parte B del estudio.

tercero Explorar el impacto de los SNP en la línea germinal y el ADN derivado de tumores en la toxicidad y la actividad anticancerígena en las secciones de la Parte A y la Parte B del estudio.

IV. Explorar el impacto de los SNP en el ADN de la línea germinal en la farmacocinética de erlotinib en las secciones de la Parte A y la Parte B del estudio.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico que incluye una fase I de evaluación de seguridad de un solo brazo seguida de un estudio aleatorizado de fase II.

Inicialmente, los pacientes se inscriben en la fase de evaluación de seguridad. Si ≤ 2 de 10 pacientes experimentan una toxicidad limitante de la dosis, entonces el estudio puede pasar a la fase aleatoria. Evaluación de seguridad fase I: los pacientes reciben cixutumumab por vía intravenosa (IV) durante 1 hora los días 1, 8, 15 y 22 y clorhidrato de erlotinib por vía oral (PO) una vez al día los días 1-28. Los cursos se repiten cada 28 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Fase II aleatoria: los pacientes se estratifican según el estado funcional, antecedentes de tabaquismo (nunca vs ex vs actual), estadio de la enfermedad (IIIA vs IIIB sin derrame maligno vs IIIB con derrame maligno vs IV), mutación EGFR (presente vs ausente vs no conocida) y la histología de la enfermedad (escamosa frente a no escamosa). Los pacientes se asignan al azar a 1 de 2 brazos de tratamiento.

BRAZO 1: Los pacientes reciben clorhidrato de erlotinib por vía oral una vez al día los días 1 a 21. Los pacientes con progresión documentada de la enfermedad pueden cruzar y recibir tratamiento en el brazo II.

BRAZO II: Los pacientes reciben clorhidrato de erlotinib por vía oral como en el brazo I y cixutumumab IV durante 1 hora los días 1, 8 y 15. Los pacientes reciben tratamiento en ambos brazos como en la parte de evaluación de seguridad. Los cursos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Las muestras de tejido y sangre archivadas se recolectan periódicamente para el análisis farmacocinético del clorhidrato de erlotinib; análisis farmacogenómico de mutaciones en EGRF, IGF1R y CYP3A4/5; Análisis IHC y FISH de IGF1R, EGFR, cMET, ras, Akt1 y EMT; análisis proteómico de ligandos séricos/proteínas de unión (es decir, IGF1, IGF2, IGFBP, EGF, HRG y TGF-α) usando espectrometría de masas de tiempo de vuelo de desorción/ionización láser asistida por matriz (MALDI-TOF); análisis del estado mutacional de EGFR y proteínas de vías relacionadas; y análisis RT-PCR.

Después de completar la terapia del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante 4 semanas.