Chlorowodorek erlotynibu z cixutumumabem lub bez w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium III lub IV

CELE NAJWAŻNIEJSZE:

I. Określenie tolerowanej dawki IMC-A12 (cixutumumabu) w skojarzeniu z erlotynibem (chlorowodorek erlotynibu) w docelowej populacji NSCLC do podania w randomizowanej części badania II fazy.

II. Określenie różnicy w PFS między przeciwciałem monoklonalnym anty-IGF-1R IMC-A12 w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu z samym erlotynibem w docelowej populacji NSCLC.

CELE DODATKOWE:

I. Ocena bezpieczeństwa, tolerancji i profilu działań niepożądanych IMC-A12 w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca.

II. Opisanie wstępnych dowodów aktywności klinicznej połączenia IMC-A12 i erlotynibu.

III. Aby określić różnicę w całkowitym odsetku odpowiedzi (ORR) między dwoma ramionami leczenia.

IV. Określenie czasu trwania odpowiedzi u pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź w obu grupach badania.

V. Opisanie odsetka odpowiedzi, czasu do progresji choroby i czasu trwania odpowiedzi w populacji, która przeszła do grupy leczenia skojarzonego po progresji choroby z monoterapią erlotynibem.

CELE TRZECIEJ:

I. Zbadanie prognostycznego/predykcyjnego znaczenia profili immunohistochemicznych, mutacyjnych i cytogenetycznych kluczowych elementów EGFR, IGF-1R i innych istotnych szlaków sygnałowych w zarchiwizowanej tkance nowotworowej i innych odpowiednich szlaków sygnałowych w odniesieniu do korzyści klinicznych u leczonych osób zarówno w części A, jak i Sekcje części B badania.

II. Zbadanie prognostycznego/predykcyjnego znaczenia markerów krążących w surowicy (ligandów i białek wiążących) oraz profili proteomicznych surowicy przed leczeniem i podczas progresji w części A i części B badania.

III. Zbadanie wpływu SNP w DNA linii zarodkowej i pochodzącego z guza na toksyczność i aktywność przeciwnowotworową zarówno w części A, jak i części B badania.

IV. Zbadanie wpływu SNP w DNA linii zarodkowej na farmakokinetykę erlotynibu zarówno w części A, jak i części B badania.

ZARYS: Jest to badanie wieloośrodkowe, które obejmuje fazę I oceny bezpieczeństwa pojedynczej grupy, po której następuje randomizowane badanie fazy II.

Początkowo pacjenci są włączani do fazy oceny bezpieczeństwa. Jeżeli u ≤ 2 z 10 pacjentów wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę, wówczas badanie może przejść do fazy randomizacji. I faza oceny bezpieczeństwa: Pacjenci otrzymują cixutumumab dożylnie (IV) przez 1 godzinę w dniach 1, 8, 15 i 22 oraz chlorowodorek erlotynibu doustnie (PO) raz dziennie w dniach 1-28. Kursy powtarza się co 28 dni, aż do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Randomizowana faza II: Pacjenci są podzieleni na straty według stanu sprawności, historii palenia (nigdy vs były vs obecnie), stadium choroby (IIIA vs IIIB bez wysięku złośliwego vs IIIB z wysiękiem złośliwym vs IV), mutacji EGFR (obecna vs nieobecna vs nie znana) i histologia choroby (płaskonabłonkowa vs niepłaskonabłonkowa). Pacjenci są losowo przydzielani do 1 z 2 ramion leczenia.

RAMIA 1: Pacjenci otrzymują chlorowodorek erlotynibu doustnie raz dziennie w dniach 1-21. Pacjenci z udokumentowaną progresją choroby mogą przejść na drugą i otrzymać leczenie w ramieniu II.

ARM II: Pacjenci otrzymują chlorowodorek erlotynibu PO jak w ramieniu I oraz cixutumumab IV przez 1 godzinę w dniach 1, 8 i 15. Pacjenci otrzymują leczenie w obu ramionach, tak jak w części dotyczącej oceny bezpieczeństwa. Kursy powtarza się co 21 dni w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Okresowo pobierane są archiwalne próbki tkanek i krwi do analizy farmakokinetycznej chlorowodorku erlotynibu; analiza farmakogenomiczna mutacji EGRF, IGF1R i CYP3A4/5; Analiza IHC i FISH IGF1R, EGFR, cMET, ras, Akt1 i EMT; analiza proteomiczna ligandów/białek wiążących surowicy (tj. IGF1, IGF2, IGFBPs, EGF, HRG i TGF-α) przy użyciu spektrometrii mas z desorpcją/jonizacją laserową wspomaganą matrycą czasu przelotu (MALDI-TOF); analiza stanu mutacji EGFR i powiązanych białek szlaku; i analiza RT-PCR.

Po zakończeniu badanej terapii pacjentów obserwuje się przez 4 tygodnie.