Chlorhydrate d'erlotinib avec ou sans cixutumumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade III ou IV

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer une dose tolérable d'IMC-A12 (cixutumumab) en association avec l'erlotinib (chlorhydrate d'erlotinib) dans la population cible du NSCLC à administrer dans la section d'étude randomisée de phase II.

II. Déterminer la différence de SSP entre l'anticorps monoclonal anti-IGF-1R IMC-A12 en association avec l'erlotinib par rapport à l'erlotinib seul dans la population cible de NSCLC.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer l'innocuité, la tolérabilité et le profil d'effets indésirables de l'IMC-A12 en association avec l'erlotinib chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé.

II. Décrire les preuves préliminaires de l'activité clinique de la combinaison d'IMC-A12 et d'erlotinib.

III. Déterminer la différence de taux de réponse globale (ORR) entre les deux bras de traitement.

IV. Déterminer la durée de la réponse chez les patients qui obtiennent une réponse objective dans l'un ou l'autre des bras de l'étude.

V. Décrire le taux de réponse, le temps jusqu'à la progression de la maladie et la durée de la réponse dans la population qui passe au bras combiné après la progression de la maladie avec un traitement par erlotinib en monothérapie.

OBJECTIFS TERTIAIRES :

I. Explorer la signification pronostique/prédictive des profils immunohistochimiques, mutationnels et cytogénétiques du tissu tumoral archivé des éléments clés de l'EGFR, de l'IGF-1R et d'autres voies de signalisation pertinentes en relation avec le bénéfice clinique des personnes traitées dans les parties A et Sections de la partie B de l'étude.

II. Explorer la signification pronostique/prédictive des marqueurs circulants sériques (ligands et protéines de liaison) et des profils protéomiques sériques avant le traitement et à la progression dans les parties A et B de l'étude.

III. Explorer l'impact des SNP dans l'ADN germinal et dérivé de la tumeur sur la toxicité et l'activité anticancéreuse dans les parties A et B de l'étude.

IV. Explorer l'impact des SNP dans l'ADN germinal sur la pharmacocinétique de l'erlotinib dans les parties A et B de l'étude.

APERÇU: Il s'agit d'une étude multicentrique qui comprend une phase I d'évaluation de l'innocuité à un seul bras suivie d'une étude de phase II randomisée.

Initialement, les patients sont inscrits dans la phase d'évaluation de la sécurité. Si ≤ 2 patients sur 10 présentent une toxicité limitant la dose, l'étude peut passer à la phase randomisée. Phase I d'évaluation de l'innocuité : les patients reçoivent du cixutumumab par voie intraveineuse (IV) pendant 1 heure les jours 1, 8, 15 et 22 et du chlorhydrate d'erlotinib par voie orale (PO) une fois par jour les jours 1 à 28. Les cours se répètent tous les 28 jours jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Phase II randomisée : les patients sont stratifiés selon l'indice de performance, les antécédents de tabagisme (jamais vs ex vs actuel), le stade de la maladie (IIIA vs IIIB sans épanchement malin vs IIIB avec épanchement malin vs IV), la mutation EGFR (présente vs absente vs non connue) et l'histologie de la maladie (squameux vs non squameux). Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras de traitement.

ARM 1 : Les patients reçoivent du chlorhydrate d'erlotinib PO une fois par jour les jours 1 à 21. Les patients dont la progression de la maladie est documentée peuvent passer et recevoir un traitement dans le bras II.

ARM II : les patients reçoivent du chlorhydrate d'erlotinib PO comme dans le bras I et du cixutumumab IV pendant 1 heure les jours 1, 8 et 15. Les patients reçoivent un traitement dans les deux bras comme dans la partie évaluation de la sécurité. Les cours se répètent tous les 21 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Des échantillons de tissus et de sang archivés sont prélevés périodiquement pour l'analyse pharmacocinétique du chlorhydrate d'erlotinib ; analyse pharmacogénomique des mutations EGRF, IGF1R et CYP3A4/5 ; Analyse IHC et FISH d'IGF1R, EGFR, cMET, ras, Akt1 et EMT ; analyse protéomique des ligands sériques/protéines de liaison (c.-à-d. IGF1, IGF2, IGFBP, EGF, HRG et TGF-α) à l'aide de la spectrométrie de masse à désorption/ionisation laser assistée par matrice (MALDI-TOF) ; analyse du statut mutationnel de l'EGFR et des protéines de voie apparentées ; et analyse RT-PCR.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis pendant 4 semaines.