Erlotinibhydrochlorid mit oder ohne Cixutumumab bei der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium III oder Stadium IV

HAUPTZIELE:

I. Bestimmung einer tolerierbaren Dosis von IMC-A12 (Cixutumumab) in Kombination mit Erlotinib (Erlotinibhydrochlorid) in der NSCLC-Zielpopulation, die im randomisierten Phase-II-Studienabschnitt verabreicht werden soll.

II. Bestimmung des PFS-Unterschieds zwischen dem monoklonalen Anti-IGF-1R-Antikörper IMC-A12 in Kombination mit Erlotinib im Vergleich zu Erlotinib allein in der NSCLC-Zielpopulation.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und des Nebenwirkungsprofils von IMC-A12 in Kombination mit Erlotinib bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

II. Um vorläufige Beweise für die klinische Aktivität der Kombination von IMC-A12 und Erlotinib zu beschreiben.

III. Bestimmung des Unterschieds in der Gesamtansprechrate (ORR) zwischen den beiden Behandlungsarmen.

IV. Bestimmung der Ansprechdauer bei Patienten, die in beiden Studienarmen ein objektives Ansprechen erzielen.

V. Zur Beschreibung der Ansprechrate, Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit und Dauer des Ansprechens in der Population, die nach Fortschreiten der Krankheit mit Erlotinib-Monotherapie in den Kombinationsarm wechselt.

TERTIÄRE ZIELE:

I. Untersuchung der prognostischen/prädiktiven Bedeutung der immunhistochemischen, mutationsbezogenen und zytogenetischen Profile aus archiviertem Tumorgewebe von Schlüsselelementen des EGFR, IGF-1R und anderer relevanter Signalwege in Bezug auf den klinischen Nutzen von behandelten Personen in Teil A und Teil B Abschnitte der Studie.

II. Untersuchung der prognostischen/vorhersagenden Bedeutung von Serumzirkulationsmarkern (Liganden und Bindungsproteine) und Serumproteomikprofilen vor der Behandlung und bei Progression sowohl in Teil A als auch in Teil B der Studie.

III. Untersuchung der Auswirkungen von SNPs in Keimbahn- und tumorabgeleiteter DNA auf die Toxizität und Antikrebsaktivität in den Abschnitten Teil A und Teil B der Studie.

IV. Untersuchung der Auswirkungen von SNPs in Keimbahn-DNA auf die Pharmakokinetik von Erlotinib in den Abschnitten Teil A und Teil B der Studie.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Studie, die eine einarmige Phase-I-Sicherheitsbewertung gefolgt von einer randomisierten Phase-II-Studie umfasst.

Zunächst werden die Patienten in die Phase der Sicherheitsbewertung aufgenommen. Wenn bei ≤ 2 von 10 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt, kann die Studie in die randomisierte Phase übergehen. Phase I der Sicherheitsbewertung: Die Patienten erhalten Cixutumumab intravenös (IV) über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 und Erlotinibhydrochlorid oral (PO) einmal täglich an den Tagen 1-28. Die Kurse werden alle 28 Tage wiederholt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

Randomisierte Phase II: Die Patienten werden nach Performance-Status, Rauchervorgeschichte (nie vs. ex vs. aktuell), Krankheitsstadium (IIIA vs. IIIB ohne malignen Erguss vs. IIIB mit malignem Erguss vs. IV), EGFR-Mutation (vorhanden vs. nicht vorhanden vs. nicht) stratifiziert bekannt) und Krankheitshistologie (Plattenepithel vs. nicht Plattenepithel). Die Patienten werden in 1 von 2 Behandlungsarmen randomisiert.

ARM 1: Die Patienten erhalten Erlotinibhydrochlorid p.o. einmal täglich an den Tagen 1-21. Patienten mit dokumentierter Krankheitsprogression können wechseln und eine Behandlung in Arm II erhalten.

ARM II: Die Patienten erhalten Erlotinibhydrochlorid p.o. wie in Arm I und Cixutumumab IV über 1 Stunde an den Tagen 1, 8 und 15. Die Patienten erhalten eine Behandlung in beiden Armen wie im Teil der Sicherheitsbewertung. Die Kurse werden alle 21 Tage wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Archivierte Gewebe- und Blutproben werden regelmäßig zur pharmakokinetischen Analyse von Erlotinibhydrochlorid entnommen; pharmakogenomische Analyse von EGRF-, IGF1R- und CYP3A4/5-Mutationen; IHC- und FISH-Analyse von IGF1R, EGFR, cMET, ras, Akt1 und EMT; proteomische Analyse von Serumliganden/Bindungsproteinen (d. h. IGF1, IGF2, IGFBPs, EGF, HRG und TGF-α) unter Verwendung von matrixunterstützter Laserdesorptions-/Ionisationszeit-Flugzeit-Massenspektrometrie (MALDI-TOF); Mutationsstatusanalyse von EGFR und verwandten Signalwegproteinen; und RT-PCR-Analyse.

Nach Abschluss der Studientherapie werden die Patienten 4 Wochen lang nachbeobachtet.