PAR Regulace funkce krevních destiček u diabetiků

Vzhledem ke známé úloze proteáz a PAR při koagulaci, zánětu, bolesti, hojení a ochraně je dobře známa potřeba vývoje antagonisty PAR jako terapeutického činidla pro léčbu trombózy, aterosklerózy a zánětu. Blokování účinku PAR inhibicí rozhraní proteinu PAR-G je tedy alternativním cílem pro blokování následných následků buněčné aktivace zprostředkované trombinem. Protože na lidských krevních destičkách existují dvě PAR, PAR1 a PAR4, je důležité definovat role obou receptorů v několika pravděpodobných klinických podmínkách, kde by se antagonisté PAR použili. V tomto návrhu budou podrobně studovány jak G proteinové dráhy, které jsou základem signalizačních mechanismů PAR, tak jejich role v patologiích charakterizovaných aktivovanými krevními destičkami. V našem grantu navrhujeme prozkoumat specifické role jednotlivých PAR při zprostředkování událostí vedoucích k vícestupňovému procesu aktivace krevních destiček a tvorby sraženiny. Dlouhodobým cílem těchto studií je stanovit nové protidestičkové terapie specifické pro PAR. Odhady DHHS z roku 2002 naznačují, že 6,3 % populace Spojených států (18,2 milionů lidí) má cukrovku, s odhadovanými ročními náklady 132 miliard USD (Center for Disease Control and Prevention). Komplikace koronárních tepen a cerebrovaskulárních onemocnění jsou příčinou až 65 % úmrtí pacientů s diabetem. Prevalence, komplexnost a komplikace kardiovaskulárních onemocnění jsou u pacientů s diabetem zvýšené. Zdá se, že to souvisí s častou asociací diabetu a inzulinové rezistence s tradičními rizikovými faktory aterosklerózy. Nedávné studie Haffnera a dalších výzkumníků prokázaly koncept diabetu jako ekvivalentu koronárního rizika; to se odráží v pokynech pro terapeutické cíle stanovené ADA, AHA a ACC.

Klinický význam aktivace krevních destiček se odráží v přínosu aspirinu a klopidogrelu a inhibitorů GPIIbIIIa u diabetiků. Epidemiologické údaje ukazují, že metabolický syndrom je spojen se zvýšeným výskytem aterosklerotických příhod. Diabetes 2. typu sdílí mnoho rysů společných s metabolickým syndromem a může představovat prekurzorový stav, popsal to Stern v „hypotéze společné půdy“. Hsueh a Law nedávno navrhli, že progrese inzulinové rezistence k diabetu 2. typu je paralelní s progresí endoteliální dysfunkce k ateroskleróze.

Tyto studie byly navrženy ke studiu signalizace PAR a stavů aktivace G proteinu u pacientů s aktivací krevních destiček v prostředí kontinua metabolického syndromu a diabetes mellitus. Stupeň aktivace krevních destiček stanovený testy reaktivity krevních destiček a expresí markerů aktivace krevních destiček bude korelovat se změnami v signalizaci PAR. Tyto studie poskytnou komplexní hodnocení aktivace trombocytů v prostředí metabolického syndromu a porovnají rozsah aktivace v tomto prostředí se skupinou současně studovaných pacientů s diabetes mellitus. Nakonec bude hodnocen vliv přímého inhibitoru trombinu bivalirudinu na aktivaci a signalizaci trombocytů.