Régulation PAR de la fonction plaquettaire chez les patients diabétiques

Compte tenu des rôles connus des protéases et des PAR dans la coagulation, l'inflammation, la douleur, la cicatrisation et la protection, la nécessité de développer un antagoniste du PAR en tant qu'agent thérapeutique pour le traitement de la thrombose, de l'athérosclérose et de l'inflammation est bien reconnue. Ainsi, le blocage de l'action PAR en inhibant l'interface de la protéine PAR-G est une cible alternative pour bloquer les conséquences en aval de l'activation cellulaire médiée par la thrombine. Puisqu'il existe deux PAR sur les plaquettes humaines, PAR1 et PAR4, il est essentiel de définir les rôles des deux récepteurs dans plusieurs contextes cliniques probables où des antagonistes de PAR seraient utilisés. Dans cette proposition, les voies de la protéine G sous-jacentes aux mécanismes de signalisation PAR ainsi que leurs rôles dans les pathologies caractérisées par des plaquettes activées seront étudiés en détail. Nous proposons dans notre subvention d'étudier les rôles spécifiques des PAR individuels dans la médiation des événements conduisant au processus en plusieurs étapes de l'activation plaquettaire et de la formation de caillots. Les objectifs à long terme de ces études sont de déterminer de nouvelles thérapies antiplaquettaires spécifiques à la PAR. Les estimations de 2002 du DHHS suggèrent que 6,3 % de la population des États-Unis (18,2 millions de personnes) souffrent de diabète, avec des coûts annuels estimés à 132 milliards de dollars (Centers for Disease Control and Prevention). Les complications de l'artère coronaire et des maladies cérébrovasculaires représentent jusqu'à 65 % des décès chez les patients diabétiques. La prévalence, la complexité et les complications des maladies cardiovasculaires sont accrues chez les patients diabétiques. Ceci semble lié à l'association fréquente du diabète et de la résistance à l'insuline avec les facteurs de risque traditionnels de l'athérosclérose. Des études récentes menées par Haffner et d'autres chercheurs ont établi le concept de diabète en tant qu'équivalent du risque coronarien ; cela se reflète dans les lignes directrices pour les cibles thérapeutiques établies par l'ADA, l'AHA et l'ACC.

L'importance clinique de l'activation plaquettaire est reflétée par les bénéfices de l'aspirine et du clopidogrel et des inhibiteurs de la GPIIbIIIa chez les diabétiques. Les données épidémiologiques démontrent que le syndrome métabolique est associé à une incidence accrue d'événements athérosclérotiques. Le diabète de type 2 partage de nombreuses caractéristiques en commun avec le syndrome métabolique et peut représenter une condition précurseur, Stern l'a décrit dans "l'hypothèse du sol commun". Hsueh et Law ont proposé plus récemment que la progression de la résistance à l'insuline vers le diabète de type 2 soit parallèle à la progression de la dysfonction endothéliale vers l'athérosclérose.

Ces études ont été conçues pour étudier la signalisation PAR et les états d'activation des protéines G chez les patients présentant une activation plaquettaire dans le cadre du continuum du syndrome métabolique et du diabète sucré. Le degré d'activation plaquettaire tel que déterminé par des tests de réactivité plaquettaire et par l'expression de marqueurs d'activation plaquettaire sera corrélé avec les changements de signalisation PAR. Ces études fourniront une évaluation complète de l'activation plaquettaire dans le contexte du syndrome métabolique et compareront l'étendue de l'activation dans ce contexte avec celle d'un groupe de patients atteints de diabète sucré étudiés en même temps. Enfin, l'influence de l'inhibiteur direct de la thrombine, la bivalirudine, sur l'activation et la signalisation plaquettaires sera évaluée.